5-硝基异吲哚啉-1-酮的制备方法

背景及概述^[1]

5-硝基异吲哚啉-1-酮是一种有机中间体，可由2-甲基-4-硝基苯甲酸为原料先酯化得到2-甲基-4-硝基苯甲酸，然后溴代得到2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯，最后关环得到5-硝基异吲哚啉-1-酮。

制备^[1]

步骤1、2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯

在冰浴下，将SOCl2（4.8mL，66.2mmoL）滴加到无水甲醇（100mL）中。后再滴 加2-甲基-4-硝基苯甲酸（10.0g,55.2mmoL）的无水甲醇（70mL）溶液，1小时滴加完 毕。此混合体系置于油浴70℃反应7小时，TLC检测反应完全。冷却，减压蒸去溶剂。 残留物溶于乙酸乙酯（100mL）中，加入饱和碳酸氢钠（100mL），分液，水相用乙酸乙 酯（50mL）提取一次。合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，高真空干 燥，得白色固体10.5g,产率为98%。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)8.10-8.01(m,3H), 3.95(s,3H),2.69(s,3H).

步骤2、2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯

将2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯（200mg,1.0mmoL）,过氧化苯甲酰（48.5mg,0.2 mmoL），N-溴代丁二酰亚胺（213mg,1.2mmoL）加入到CCl4（15mL）中，于Ar气保 护下，加热回流反应7小时，冷却，依次用饱和碳酸氢钠（3×20mL）、饱和食盐水（20mL） 洗涤，减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为PE:EA=20:1,得白色固体124 mg,产率为44%。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)8.34-8.01（m,3H),4.97(s,2H),4.00 (s,3H).

步骤3、5-硝基异吲哚啉-1-酮

将2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯（250mg,0.92mmoL）加入到氨（NH3）的饱和甲醇 溶液（5mL）中,于室温下搅拌2小时，TLC检测反应完全。减压蒸去溶剂，残留物加 入到乙酸乙酯（7mL）中，超声3分钟，置于-20℃冰箱3分钟，出现大量固体，过滤， 高真空干燥，得淡黄色固体150mg,产率为92%。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)9.01 (s,1H),8.47(d,J=0.9Hz,1H),8.30(dd,J1=8.1Hz,J2=0.9Hz,1H),7.89(d,J=8.1,1H).

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201310567203.4 一类二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用