5-乙酰基-2，3-二氢苯并[B]呋喃的制备

发布日期:2022/3/25 9:49:34

背景及概述

苯并呋喃衍生物及其类似物广泛存在于天然产物中。很多含有苯并呋喃结构的化合物具有抗 HIV、抗肿瘤、抗真菌和延缓心血管老化的活性。苯并呋喃衍生物也是一些天然产物和医药分子的重要骨架和合成砌块。苯并呋喃衍生物在防治阿尔茨海默病、骨质疏松症、心律失常、帕金森病以及肿瘤等方面可能会发挥重要作用。5-乙酰基-2，3-二氢苯并呋喃是一种白色粉末状结晶，是合成抗炎镇痛药2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸类的有机中间体[1，2]。2，3-二氢苯并呋喃的衍生物有很多，其中5-羟基苯并呋喃类化合物具有抗氧化作用、抗病毒作用、抗炎作用、抗癌作用、抗心率失常作用等多种生物活性[3]，5-氟-2，3-二氢苯并呋喃是一类5-HT1A受体拮抗剂的合成中间体。

制备

5-乙酰基-2，3-二氢苯并呋喃的合成方法很多，合成中间体的方法按反应所选用的原料及条件的不同而不同，如合成中间体2，3-二氢苯并呋喃的路线就有很多可供选择:1)以1-(2-碘苯乙氧基)-2-碘苯为原料，与Grignard试剂i-PrMgCl在催化剂作用下环合反应得到2，3-二氢苯并呋喃;2)以2-(2-溴苯基)乙醇为原料，在催化剂醋酸钯作用下环合而得;3)以邻溴苯乙酸为原料合成2，3-二氢苯并呋喃。本文以邻溴苯酚为原料，水作溶剂，在相转移催化剂苄基三丁基氯化铵作用下与1，2-二氯乙烷、氢氧化钠、亚硫酸氢钠加热回流发生烷基化反应，再在无水四氢呋喃溶剂中与1，2-二溴乙烷、镁反应即可获得2，3-二氢苯并呋喃，此种方法步骤简单，时间短，合成后处理过程简单，收率达76.6%，有良好的应用前景[1]。反应路线如下:

图1 5-乙酰基-2，3-二氢苯并[B]呋喃的合成路线图

实验操作：

中间体2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯(1)的合成

在装有温度计和回流冷凝管(带有无水氯化钙干燥管)的1000mL三口烧瓶中放入邻溴苯酚62.3g(0.36mol)，水420mL，1，2-二氯乙烷420mL，亚硫酸氢钠2g(0.018mol)，氢氧化钠43.2g(1.08mol)，相转移催化剂苄基三丁基氯化铵10.5g(0.036mol)，搅拌，油浴加热至70℃，反应3h。以邻溴苯酚为原料(S)与反应混合液(R)点板:展开剂[v(乙酸乙酯)∶v(石油醚)=1∶6]，在254nm紫外光下测得RfR=0.69，RfS=0.61，反应完全。待冷却后，用2mol/L盐酸调pH为2~3，倒入分液漏斗中，分出有机层，有机层用水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发溶剂得油状液体85.2g。

中间体2，3-二氢苯并呋喃(2)的合成

在氮气保护下，向装有恒压滴液漏斗和回流冷凝管(带有无水氯化钙干燥管)的500mL三口烧瓶中快速加入镁粉7.2g(0.3mol)，无水四氢呋喃50mL，搅拌，冰浴下缓慢滴加2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯27.1g(0.2mol)、无水四氢呋喃200mL和二溴乙烷3.6g(1.7mL)的混合液，控制温度在20℃以下，滴完后加热回流3h。以2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯为原料(S)与反应混合液(R)点板:展开剂[v(乙酸乙酯)∶v(石油醚)=1∶6]，紫外光下测得RfR=0.57，RfS=0.65，反应完全。待冷却后，滴加2mol/L盐酸使镁条消失，倒入分液漏斗中，分出有机层，分别用2mol/L氢氧化钠溶液(20mL×2)和水洗(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发溶剂，得红色油状液体18.4g，收率76.6%。

目标产物5-乙酰基-2，3-二氢苯并呋喃(3)的合成

快速将三氯化铝10g(0.75mol)，二氯甲烷80mL，乙酰氯7g(0.089mol)加入装有恒压滴液漏斗、温度计和回流冷凝管(带有无水氯化钙干燥管)的250mL三口烧瓶中，搅拌，冰浴降温至5～10℃，保持温度在10℃以下滴加2，3-二氢苯并呋喃7.8g，搅拌1h。

以2，3-二氢苯并呋喃为原料(S)与反应混合液(R)点板:展开剂[v(乙酸乙酯)∶v(石油醚)=1∶4]，紫外光下测得RfR=0.58，RfS=0.87，反应完全。缓慢滴加2mol/L盐酸20mL，搅拌至固体物消失。倒入分液漏斗中，分出有机层，分别用2mol/L盐酸(20mL×2)和水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发溶剂，得油状液体10.1g，静置后固化，正己烷重结晶得白色晶体7.3g，收率为69.5%，熔点59～61℃。

结果与讨论

在中间体2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯(1)的合成过程中，1，2-二氯乙烷既作溶剂又作反应物，其用量大大过量。笔者发现，适当减少1，2-二氯乙烷的用量，反应不受影响，粗产品合成收率可达100%。在中间体2，3-二氢苯并呋喃(2)的合成过程中，因反应剧烈放热产生大量气泡，控制好反应体系的温度是实验成败的关键，温度过高易爆沸而使封闭体系爆炸，温度太低反应又易被猝灭，镁条应剪得细小，以增大接触面积。在5-乙酰基-2，3-二氢苯并呋喃(3)的合成过程中，由于三氯化铝吸水性强，可在溶剂二氯甲烷中称重。后处理时加2mol/L盐酸时，盐酸的量不可过多，并且要边滴加边搅拌。

结论

采用邻溴苯酚为初始原料，经烷基化合成中间体2-(2-氯乙氧基)-1-溴苯，通过生成格氏试剂来合成中间体2，3-二氢苯并呋喃，再由傅-克酰基化反应最终合成5-乙酰基-2，3-二氢苯并呋喃，整个反应过以以薄层色谱法监控。其中2，3-二氢苯并呋喃收率达76.6%，5-乙酰基-2，3-二氢苯并呋喃收率达69.5%，采用此种方法步骤简单，时间短，后处理过程简单，产品纯度高，具有良好的应用前景。