6-氯-4-碘-1H-吲唑和制备

背景及概述

基于吲唑环的特殊性，目前对吲唑类化合物在药物领域的研究异常活跃。在医药上，许多吲唑类化合物有很好的生物活性，如氯尼明达具有抗肿瘤作用，苄达明是新型的消炎药，还有许多吲唑衍生物具有抗关节炎，治疗呕吐、恶心等作用。虽然吲唑类化合物有很好的药物活性，但是天然产物中却很少有化合物带有吲唑环的，只有通过人工合成来制备，因此对于吲唑类化合物的合成异常活跃。6-氯-4-碘吲唑英文名称：6-Chloro-4-iodo-1H-indazole，CAS号：885519-56-2，分子式：C7H4ClIN2，分子量：278.478。

制备

在合成吲唑类化合物中，4-碘-6-氯吲唑因其含有碘和氯两个原子，极易与别的化合物反应制得新的化合物，使其成为重要的中间体。4-碘-6-氯吲唑的合成目前最常用的方法有:1)2-甲基-3-碘-5-氯苯胺的重氮化再环合得到；2)4-碘-6-氯吲哚重氮化再环合得到；3)2，4-氯-6-碘苯甲醛与 98% 水合肼反应得到等。在以上方法中，原料都较难获得，且重氮化再环合收率不高，使得整个过程成本很高，不适合大批量生产。本文采用邻氟苯胺为原料，经过 NCS 氯化，再用 NBS 碘化，再重氮化与甲醛肟反应制得2-氟-4-氯-6-碘苯甲醛，后者与 80% 水合肼环合反应得到 4-碘-6-氯吲唑[1]。其合成路线如下所示。

图 1 4-碘-6-氯吲唑的合成路线

实验部分

主要仪器与试剂

AV400 型核磁共振谱仪(德国 Bruker 公司)；2695 液质联用仪(美国 Waters 公司)；LC-10A 高效液相色谱、GC-2014C 气相色谱(日本岛津公司)；ＲY-1 熔点仪(天津天光光学仪器公司)。

邻氟苯胺为工业品(质量分数 ＞ 98. 5%)，其他试剂均为市售分析纯或化学纯。

实验操作：

2-氟-4-氯苯胺的合成

往 1 L 反应瓶依次加入 300 mL 乙酸、111 g(1. 0 mol)邻氟苯胺和 94 g(1. 2 mol)乙酰氯，加热至 70 ℃ 反应 1 h。在此条件下往里分批加入174 g(1. 3 mol) NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，加完之后在 70 ℃下继续反应 1 h，TLC 监测及液质联用检测均没有原料剩余，冷却至室温。将反应液倒入水中，析出大量固体，过滤，收集固体，用 300mL 乙醇将固体溶解，再往里加入100 mL 浓盐酸，升温至回流，反应 0. 5 h 后，冷却至室温。在冰浴条件下，用 20%氢氧化钠水溶液，把反应液 pH 调至 10 左右，用乙酸乙酯萃取 2 次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压旋干，再精馏得到 119 g 红色油状液体 ( GC ＞ 98%)，产率 80%。

2-氟-4-氯-6-碘苯胺的合成

往 1 L 反应瓶依次加入200 mL DMF 和100 g(0. 69 mol) 2-氟-4-氯苯胺，将温度控制在 10 ～20 ℃之间，往里滴加 147 g(0. 82 mol) NBS(N-碘代丁二酰亚胺)溶于 400 mL DMF 的混合液。滴加完后，升温至室温条件下反应 4 h，TLC 监测及液质联用检测均没有原料剩余。把反应液倒入水中，过滤得到棕色固体，用乙醇和水重结晶得到红色晶体产品 140 g ( GC ＞ 98%)，产 率 90%。

2-氟-4-氯-6-碘苯甲醛的合成

往 1 L 反应瓶加入 500 mL 浓盐酸和 50 g(0. 22 mol) 2-氟-4-氯-6-碘苯胺，室温条件下搅拌0. 5 h，将反应液降温至 0 ℃左右，往里滴加 15 g(0. 22 mol)亚硝酸钠溶于 100 mL 的水溶液，滴加完再反应 20 min 后，往里加入 40 g(0. 29 mol)醋酸钠，反应液温度控制在 0 ℃左右为下一步反应做准备。另起一个2 L 反应瓶，往里依次加入250mL 10%甲醛肟水溶液，5. 5 g(0. 022 mol)五水硫酸铜、1 g(8. 8 mmol) 亚硫酸钠和 136 g(0. 99mol)醋酸钠。将温度控制在10 ～15 ℃，往里滴加上步制备的重氮盐，滴加完再反应 0. 5 h 后，往里加入200 mL 浓盐酸，升温反应回流2 h，TLC 监测及液质联用检测均没有原料剩余。冷却至室温，用500 mL 二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压旋干得到黑色固液混合物。将混合物完全溶于 200 mL 乙醇后，加入 100 mL 40% 焦亚硫酸钠水溶液，升温至 85 ℃。回流反应 1 h 后，冷却至室温，过滤，用甲基叔丁基醚洗涤固体 2 次后得到白色固体。把固体溶于 100 mL 20% 硫酸溶液，升温至回流。反应 2 h 后，冷却到室温，用二氯甲烷萃取 2 次，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋干，得到 24 g 白色固体产品(GC ＞ 99%)，产率 45%。

4-碘-6-氯吲唑的合成

往 250 mL 反应瓶依次加入 100 mL 1，4-二氧六环、50 mL 80%水合肼和20 g(0. 084 mol) 2-氟-4-氯-6-碘苯甲醛。升温至80 ℃，反应5 h 后，TLC监测及液质联用检测均没有原料剩余，冷却至室温，把反应液倒入水中，过滤，得到白色固体。固体采用乙醇和水重结晶，得 18 g 白色晶体产品(LC ＞ 99%)，产率 90%。

结果与讨论

在合成目标产物过程中，2-氟-4-氯-6-碘苯甲醛与水合肼反应很容易进行，收率达 90% 以上，而对该步反应机理的研究报道较少，于是本研究对该步的反应机理进行了考察。2-氟-4-氯-6-碘苯甲醛由于苯环上有吸电基团，使其极易发生亲核取代反应。同时苯环上有醛基，当遇到亲核试剂肼时，马上会反应生成腙。随着反应温度升高，发生亲核取代反应，肼取代氟原子，同时关环，消去一分子肼生成 4-碘-6-氯吲唑。

结论

经 4 步反应合成了目标产物 4-碘-6-氯吲唑，整个合成过程，反应条件温和，易于操作。后处理简便，收率高，适合工业化生产且为吲唑类化合物的合成提供了新思路。探讨了 2-氟-4-氯-6-碘苯甲醛与水合肼的反应机理。

参考文献

[1] KIＲILL L，MAＲGAＲET C H，DILINIE F，et al． New practical synthesis of indazoles via condensation of o-fluorobenzaldehydes and their o-methyloximes with hydrazine［J］． J． Org． Chem． ，2006，71(21):8 166-8 172．