6-氯咪唑[1,2A]吡嗪的制备

背景及概述

杂环化合物是一类具有较强生物活性的小分子化合物，广泛应用在生物医药、农药、光电材料等领域。含氮杂环化合物作为重要的砌块骨架和药效基团一直是新药筛选与药物开发的研究热点。咪唑并［1，2-a］吡嗪类化合物是含氮杂环化合物中药理活性较强的一种合成砌块，在大酪蛋白激酶(LCK1)抑制剂、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑-丙酸受体(AMPAＲs)抑制剂、原肌球蛋白受体激酶(TＲKS)抑制剂、极光激酶(Aurora) 抑制剂、磷酸肌醇 3-激酶(PI3K)抑制剂、腺苷受体( AＲ) 拮抗剂、肉瘤病毒癌蛋白 ( KＲAS-G12C)抑制剂、脾脏酪氨酸激酶(SYK) 抑制剂等新药的研发工作中发挥巨大的作用，尤其是 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪类活性小分子化合物更是各大制药公司的研究热点，目前已有多个药物进入临床实验阶段，数据表明对淋巴癌、肺癌、皮肤癌等癌症的治疗效果显著，具有重要的临床应用价值。6-氯咪唑[1,2A]吡嗪英文名称：6-Chloroimidazo[1,2-a]pyrazine，CAS号：76537-23-0，分子式：C6H4ClN3，分子量：153.569。

制备

本文开发了一种 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪的合成新方法，以 2-氨基吡嗪为起始原料，经过氯代反应，亚胺化反应，缩合成环简便合成目标产物 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪，此方法具有制备方法新颖、原料廉价易得、采用结晶方式纯化，避免柱层析分离，易于放大生产，且反应总收率明显提高[1]。6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪合成反应式如下图：

图1 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪合成反应式

实验操作：

2-氨基-5-氯代吡嗪的制备

称取200 g(2. 10 mol)2-氨基吡嗪 加入到反应瓶中，加入 1 L DMF，搅拌溶解，控温 0～5 ℃ 分批加入2. 31 mol N-氯代丁二酰亚胺，控温 0～5 ℃反应 4h。将反应液倒入 1 L 冰水中充分搅拌，乙酸乙酯萃取(500 mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(300 mL×2)，将乙酸乙酯减压蒸除，V(乙酸乙酯)∶ V(正己烷)= 1 ∶ 1 重结晶，得到 2-氨基 5-氯代吡嗪。

N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒的制备

将 1. 50 mol 化合物2-氨基-5-氯代吡嗪加入反应瓶中，加入 800 mL DMF-DMA，升温到 90℃反应 4 h，减压浓缩至无液体流出。加入 300 mL乙醇，降温至-7 ℃ 搅拌 1 h，有大量固体析出，抽滤，-7 ℃ 冻乙醇(50 mL×2)淋洗，减压烘干得到N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒。

6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪的制备

称取 150 mmol 化合物N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒加入到 300 mL DMF 中，再加入 31. 5 g(375 mmol)碳酸氢钠，常温滴加 62. 6 g(375 mmol)溴甲烷，滴毕，升温到 90 ℃反应 8 h，加入 300 mL 水，乙酸乙酯萃取(150 mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(500 mL×2)，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯重结晶，得到 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪。

结果与讨论

2-氨基 5-氯代吡嗪的合成

2-氨基 5-氯代吡嗪的合成为氯代反应，选择 N-氯代丁二酰亚胺为氯代试剂，研究发现氯代试剂的用量对实验结果影响较大。在确定反应温度、反应时间、反应溶剂的条件下，考察了氯代试剂的用量对化合物2-氨基-5-氯代吡嗪收率的影响。随着 NBS 用量的不断增加，反应的产率逐渐上升，当 NBS 物质的量是N-氯代丁二酰亚胺物质的量的 1. 1 倍时，收率达到最高。继续增加 NBS 的用量，HPLC 监控显示，会造成副产物增加，目标产物收率降低，产品的颜色也会越来越深，因此，选择 n(NBS) ∶ n(N-氯代丁二酰亚胺)= 1. 1 ∶ 1 时为比例。以乙酸乙酯和正己烷混合溶剂作为结晶溶剂，化合物 3b 的收率最高，并且产品颜色为淡黄色固体。以二氯甲烷和乙醇为结晶溶剂，产品母液损失较多，造成收率下降。用乙酸乙酯作溶剂时，产品析出固体颜色变深，收率也低。用正己烷作为结晶溶剂，产品溶解度小，需要溶剂量大，产品的纯度也最低。因此，选用 V(乙酸乙酯) ∶ V(正己烷)= 1 ∶ 1 混合溶剂作为2-氨基 5-氯代吡嗪的结晶溶剂。

咪唑并［1，2-a］吡嗪的合成

咪唑并［1，2-a］吡嗪的合成为关环缩合反应，研究发现溴甲烷的用量对反应收率影响较大，本实验在确定反应溶剂为 DMF，碳酸氢钠为缚酸剂，在 90 ℃反应 8 h 的条件下，考察了溴甲烷的用量对化合物6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪收率的影响。当 n(溴甲烷) ∶ n(N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒)= 2. 5 ∶ 1 时，反应收率最高。根据HPLC 监控反应可知，溴甲烷用量过少时，反应进程慢收率低;溴甲烷用量过多时，副反应增加，杂质增多，出现油状物，难以结晶，造成反应收率降低，并且产品颜色较深，影响产品质量。因此，本步反应选择 n(溴甲烷) ∶ n(N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒)= 2. 5 ∶ 1 为反应条件。以乙酸乙酯作为结晶溶剂，化合物6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪的收率最高，且产品为淡黄色晶体。以二氯甲烷作为结晶溶剂，6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪溶解度大，母液损失较多，造成收率不高;选用正己烷作为结晶溶剂，6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪容易成油，不易析出，产品的收率和纯度都较低。因此，选用乙酸乙酯为咪唑并［1，2-a］吡嗪的结晶溶剂。

结论

该合成方法路线新颖、原料廉价易得、操作简便、收率高，采用结晶方式纯化，避免柱层析分离，更适合工业化放大生产。

参考文献

[1] Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 26, # 3 p. 357 - 363