6-巯基嘌呤及硫唑嘌呤不良反应相关基因检测

6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤是临床常用的免疫抑制剂，最主要的药物不良反应是骨髓抑制。大量研究表明巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT )和NUDT15基因多态性是患者用药后发生骨髓抑制的重要风险因素。

一、药物应用背景及药物基因简介

6-巯基嘌呤及其咪唑衍生物硫唑嘌呤通过抑制淋巴细胞增殖发挥非特异性免疫抑制作用，广泛用于移植后免疫抑制、炎症性肠病和急性淋巴细胞白血病等治疗。但是在临床应用中，患者易出现不同程度的骨髓抑制，严重时需要停药。

研究发现TPMT作为硫唑嘌呤类药物代谢过程中的重要酶，其活性高低可直接影响药物的临床疗效和毒性程度。酶活性偏低会导致代谢产物6-硫代鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）的浓度过高，后者具有明显细胞毒效应，易诱导骨髓抑制发生。

编码TPMT的基因状态会影响酶的活性，与骨髓抑制直接相关。有研究显示，TPMT基因纯合突变者在接受6-巯基嘌呤常规剂量治疗时，100%出现严重骨髓抑制；杂合突变者发生骨髓抑制的可能性为30~60%。因此，2005年美国FDA将TPMT基因型检测列入了6-巯基嘌呤的药品说明书中，服用此类药物患者应考虑检测TPMT基因型。

TPMT基因的多态性只能部分解释骨髓抑制发生的原因，仅测定TPMT基因型对预测发生骨髓抑制是不全面的。2014年，有研究报道NUDT15（R139C）与硫唑嘌呤引起的早期骨髓抑制直接相关；体外实验也证实NUDT15基因编码的酶能使硫唑嘌呤代谢产物失活，同时降低其毒性作用。携带NUDT15失功能等位基因的患者，体内硫唑嘌呤活性代谢产物浓度高，毒性作用强。有研究显示TPMT基因突变在汉族人群中分布频率较低（1~2%），而NUDT15（R139C）基因突变的分布频率可高达10%。

二、6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤不良反应相关基因检测

中山医院检验科开展6-巯基嘌呤以及硫唑嘌呤不良反应相关基因检测项目TPMT*2/*3/*4和NUDT15（R139C），至今已检测数百例临床样本。通过联合相关基因检测，结合定期随访血常规、肝肾功能，注意患者宣教，协助临床全面评估患者发生骨髓抑制的风险，可限度减少药物不良反应事件的发生。

来源： 复旦大学附属中山医院检验科