2-氨基6-甲基吡啶的制备

背景及概述

2-氨基-6-甲基吡啶是一种重要的有机中间体。是合成神经生长因子受体TrkA抑制剂2-氨基-5-(硫代芳基)噻唑的重要原料，对肿瘤表现抗增生作用，是合成红霉素衍生物的前体，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌等有良好的疗效；是合成11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂及相关化合物的重要原料，用于治疗糖尿病和肥胖病；是合成趋化因子受体的重要前体，用于治疗艾滋病和其他疾病。2-氨基-6-甲基吡啶英文名称：6-methylpyridin-2-amine中文别名：2-氨基-6-皮考林，CAS号：1824-81-3，分子式：C6H8N2，分子量：108.141，外观与性状：白色至淡黄色固体，密度：1.068 g/cm3，沸点：208-209 °C(lit.)，熔点：40-44 °C(lit.)。

制备

可由2-硝基-6-甲基吡啶还原制备目标化合物2-氨基-6-甲基吡啶。或由2-甲基吡啶胺化而得[1]。以 2-氰基-6-甲基吡啶为原料，在碱性条件下加入过氧化氢催化氰基不完全水解成酰胺，得到中间体新化合物6-甲基-2-吡啶甲酰胺，再经过霍夫曼降解得到2-氨基-3-甲基吡啶，此合成路线操作简便，反应条件温和，收率高。2-氨基6-甲基吡啶的合成反应式如下图：

图1 2-氨基6-甲基吡啶的合成反应式

实验操作：

方法一、

将液氨通入反应罐内，加入硝酸高铁，搅拌下分次缓缓加入小块金属钠，加毕继续搅拌3h。自然排氨，至反应液呈稀浆状，得氨钠液。将无水二甲苯加入氨钠中，搅拌升温，蒸除残留氨气。温度升至120℃滴加2-甲基吡啶，加毕，保持124-129℃反应10h。在90-100℃缓缓加入适量水水解，水解完搅拌半小时，静置分取二甲苯层，蒸馏回收二甲苯，然后减压蒸馏收集90-120℃（1.33-2.67kPa）馏分，即2-氨基-6-甲基吡啶。收率72%。

方法二、

6-甲基-2-吡啶甲酰胺(2)的合成

将2-氰基-6-甲基吡啶(47.2g，0.4 mol)加到 5%(质量分数)氢氧化钠水溶液(320 mL)和丙酮(320mL)的混合溶剂中，搅拌下在 15 min内滴加 10%(质量分数)的 H 2 O 2 (123.5 mL)，升温至50°C，继续搅拌反应3 .5 h，停止反应，于50°C以下蒸除丙酮，冷冻，抽滤，烘干，得白色固体 6-甲基-2-吡啶甲酰胺 46.2g，摩尔收率 84.9%，mp:140～ 140°C 。

2-氨基-6-甲基吡啶(1)的合成

将12%(质量分数)的 NaOH 水溶液(320 mL)用冰盐水降温至 0～ 5°C，缓慢滴加液溴(21 mL)，滴毕保温 0.5 h，制得次溴酸钠溶液 。将上步制得的白色固体 2 投入到 12%(质量分数)的 NaOH 水溶液(250 mL)，0°C时滴加新制得的次溴酸钠溶液，滴加完毕，白色固体逐渐溶解，升温至60°C反应 0.5 h，停止反应 。反应液冷却，用乙酸乙酯(270 mL ×3)萃取，有机相用水(50 mL ×2)洗涤，干燥，浓缩得红色液体，粗品减压蒸馏，收集 107～ 108 .5°C 2.67 kPa 馏分，降至室温，得到白色固体2-氨基6-甲基吡啶。

结果与讨论

实验中主要对水解反应所用的 H 2 O 2 水溶液浓度和氢氧化钠水溶液浓度，以及霍夫曼降解中反应温度和氢氧化钠水溶液浓度进行了考察，得出反应的工艺条件 。

氰基水解反应中氢氧化钠溶液浓度、H 2 O 2 溶液浓度和反应温度对收率的影响

在氢氧化钠用量相同的情况下，改变氢氧化钠溶液浓度，2-氰基-3-甲基吡啶水解在碱溶液浓度为 5%时，产物收率较高。碱液浓度太低，反应进行不完全；浓度过高，易导致酰胺产物继续水解成酸，使收率下降。在过氧化氢用量相同的情况下，改变过氧化氢溶液浓度，2-氰基-3-甲基吡啶水解反应中双氧水溶液浓度为 10%。水解反应中，反应温度过低，反应速度较慢，反应不完全，延长反应时间，原料减少但副产物相应增加，致使收率下降；反应温度太高，TLC 跟踪显示有明显副产物生成，使酰胺产物继续水解至酸 。2-氰基-3-甲基吡啶水解成酰胺的适宜温度为50°C。

霍夫曼降解反应中反应温度 、氢氧化钠溶液浓度对收率的影响

霍夫曼降解反应在60°C时反应收率。温度过低降低反应速度，延长反应时间，而且反应不完全；温度过高虽然反应速度加快，反应时间缩短，但有杂质随之生成，降低了收率 。本实验采用先以 12%(质量分数)的氢氧化钠溶液自制次溴酸钠溶液，再将新制次溴酸钠溶液滴加到碱液(NaOH)中进行霍夫曼降解反应，对此碱液的适宜浓度考察结果可见氢氧化钠溶液浓度对霍夫曼降解反应的收率影响很大。最适宜的浓度是 12%。

结论

(1)本文以 2-氰基-3-甲基吡啶为原料，经过氰基水解和霍夫曼降解反应制得 2-氨基-3-甲基吡啶，两步摩尔收率分别在 84%和 87%以上。该路线原料廉价易得，操作工艺简单，反应条件温和，收率较高，适于工业化生产；

(2)氰基水解反应中，以水和与水互溶的有机介质丙酮为混合溶剂，在稀碱(NaOH)溶液中，以过氧化氢为催化剂，既有效地避免了氰基完全水解成酸的副反应，又省去了文献中复杂的催化剂制备过程；

(3)考察了反应中的一些工艺条件，得出水解反应中氢氧化钠溶液和过氧化氢水溶液浓度分别为 5%和 10%(质量分数)；而霍夫曼降解反应中适宜的反应温度为60°C，氢氧化钠溶液适宜浓度为12%(质量分数)。

参考文献

[1] Wang, Deping; Cai, Qian; Ding, Ke Advanced Synthesis and Catalysis, 2009 , vol. 351, # 11-12 p. 1722 - 1726