鲁比前列酮说明书

概述^【1】

鲁比前列酮（英文名：lubiprostone）在美国市场上市，是个美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的化学类便秘治疗药物。迄今为止它也是唯一获准在瑞士治疗长期慢性特发性便秘的一种处方药。与其他缓泻剂相比，其不仅具有很好的便秘治疗效果，而且长期应用耐药性发生率低，同时还具有剂量小的优点。鲁比前列酮属于前列腺素类的药物。前列腺素是一类重要的内源性天然产物，其具有多重生物活性。其对人体的毒性小，服用微量就能够发挥出各种生理作用。因此，其在药学、医学、化学及生物学方面都引发广泛关注。鲁比前列酮结构主要为具有五元脂肪环、带有两个侧链的20个碳的酸。其中五元环上含有多个手性碳原子和两个侧链，这些手性碳原子分别控制各个手性中心的构型，致使立体选择性合成难度较大。

药理作用^【2】 　

鲁比前列酮为一局限性氯离子通道激活剂, 可选择性活化位于胃肠道上皮尖端管腔细胞膜上的 2型氯离子通道(ClC-2),增加肠液的分泌和肠道的运动性,从而增加排便, 减轻慢性特发性便秘的症状 ,且不改变血浆中钠和钾的浓度。

毒理研究^【2】

致癌、致突变作用、对生育能力的影响 :在为期 2年的致癌实验中, 分别给与小鼠25, 75, 200或 500 μg kg^{- 1} d ^{- 1}(约是人体推荐剂量的 2, 6, 17及 42倍 ),肿瘤发生率未见明显增加 。另一项试验以 SD大鼠为标本 ,分别给与 20, 100及400μg kg^{- 1} d ^-1(约为人体推荐剂量的 3, 17和 68倍 ),在 400μg kg-1 d -1 的剂量下 ,雌性大鼠间质细胞腺瘤的发生率明显增加 , 雄性大鼠肝细胞腺瘤的发生率明显增加 。体外试验未发现遗传毒性。大鼠剂量 >1 000μg kg^-1 d ^-1,对生育能力和繁殖功能无影响。致畸作用:本品妊娠用药级别为 C。分别给大鼠和家兔 2 000和 100 μg kg^-1 d ^{- 1} 的剂量, 均未发现致畸作用 ;给予豚鼠 10和 25 μg kg^-1 d ^-1,重复给药 40 ～ 53 d时,有流产发生 。

药动学^【2】  　

因本品生物利用度很低, 血药浓度低于检测定量水平 (10 pg mL^{- 1}),而无法准确测定其药动学参数 ,目前仅能测定其活性代谢产物 M3。单剂口服 24 μg后 , M3 T max 为 1. 14 h, C max 为 41. 9pg mL- ¹ , AUC为 59. 1 pg h mL - 1 。蛋白结合率为94%,除胃肠道外,其他组织只有极微量分布 。本品在胃 、空肠迅速广泛代谢, 分子中 15位羰基被还原为 M3。其生物转化并非肝细胞色素 P450系统介导, 而是被碳酰还原酶所代谢。 M3 的半衰期为0. 9 ～ 1. 4 h。口服本品 72μg后 , 24 h尿液中回收率为 60%, 168 h内粪便中回收率为 30%。排泄物中的本品和 M 3为痕量 。高脂肪餐可使本品 C max 降低55%, AUC不变 , 临床意义不明 。迄今尚无肝肾功能不全者的药动学资料 。

适应证

成人慢性特发性便秘。

用法与用量　

口服, 推荐剂量为 24 μg, bid,餐中服。

药物不良反应 ^【2】 　

有 1429例患者参加的临床试验中,服用本品 24 μg, bid,常见不良反应为胃肠道症状,其中恶心发生率为 13. 2%, 呈剂量依赖性,与食物同服可降低其发生率 ;腹泻发生率为 3. 4%,与剂量无关 。对电解质无明显影响。其他还有晕厥、震颤、感觉异常 、味觉异常、僵直、无力、疼痛、水肿、哮喘 、呼吸痛、咽喉发紧 、精神紧张、面红、心悸、食欲减退等。

禁忌证 　

对本品过敏和机械性肠梗阻病史者禁用。孕妇及哺乳期妇女慎用 。

药物相互作用 ^【2】 　

体外试验证实 , 本品与其他药物发生相互作用的机率很小 。体外肝微粒体的研究显示 , 碳酰还原酶在该药生物转化中起作用 , 同时该药既不诱导也不抑制细胞色素 P450酶 , 包括 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19和 2E1等 。

药物过量 ^【2】　

曾报道 2例用药过量的病例, 第1例为 3岁幼儿, 误服本品胶囊 7 ～ 8粒 (24 μg), 经治疗后痊愈 。第 2例为试验者 ,服用 96 μg d^{- 1} , 共8 d, 结果未发生任何不良反应。在另一项心脏复极化试验中, 51例患者误服本品单剂量 144 μg(是推荐剂量的 6倍), 结果 39例患者出现不良反应。

临床评价^【2】　

剂量选择试验 :一项双盲、组间平行、安慰剂对照 、第二相研究中, 特发性便秘的患者每周自然排便 <3次 ,经过 2周的基线冲洗后 ,接受双盲治疗, 随机分为安慰剂组 (n =33)和本品24 μg d^{- 1}(qd, n =33), 48 μg d^{- 1}(bid, n =33)和72 μg d^{- 1} (tid, n =32)3个剂量组。结果本品 3个剂量组患者临床症状都有所减轻, 平均每周排便次数从基线的 1. 5次分别升至第 1周 5. 5, 6. 9和 6. 1次 ;第 2周 5. 6, 5. 8和 5. 8次 。治疗 2和 3周无统计学差异。另 2项双盲 、安慰剂对照试验, 设计完全一样 ,慢性特发性便秘的患者试验前平均每周大便次数 <3次 ,便秘 6个月以上,且满足至少下列条件之一 , ①硬粪占总排便量的至少 1 /4。 ②感觉排便不净 。 ③排便用力。经过 2周的基线冲洗后, 共 479例患者参与试验 , 其中女性占 88. 9%, 平均年龄47.2(20. 0～ 81. 0)岁 ,随机接受本品 24μg, bid或安慰剂为期 4周的治疗。结果 2项试验中, 服药后第1个 24 h内排便的患者的百分数都明显高于安慰剂组 ,分别为 56. 7%和 36. 9%及 62. 9%和 31. 9%,第1次排便时间也较安慰剂组短 。此外, 症状 、体征和便秘的程度也明显减轻 , 1周后 , 每周排便次数由 (1.5 ±0. 9)次增加至 (5. 4 ±4. 0)次 , 差异有显著统计学意义 (P <0. 01)。治疗 4周后停药, 未出现反跳 。在 871例患者 (86. 1%为女性 )中进行的本品安全性长期临床试验, 服用 24 μg, bid, 治疗 6 ～12个月 ,结果显示本品可减轻患者腹部胀气 、不适和便秘的严重程度 。

合成^【3】

路线一（见图2）

（1）三异丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）溴化苄，NaH，THF；（3）四丁基氟化铵，THF草酰氯，DMSO，二氯甲烷，三乙胺；（5）aq.Zn（OH）2，甲叔醚，二氯甲烷；（6）二异丁基氢化铝，二氯甲烷；（7）叔丁醇钾，THF；（8）Dess-Martin氧化剂，二氯甲烷；（9）10%钯碳，H2，二氯甲烷。总收率21.3%。收率高，步骤也不长，属于较优路线。就是昂贵的ω链过早引入，在后面的合成步骤中损失过大。

2 路线二（见图3）

（1）三异丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）NaH，THF，溴化苄，Bu4NI；（3）DIBAL-H，二氯甲烷，-78℃；（4）叔丁醇钾，THF；（5）二异丙胺，二氯甲烷，溴化苄；（6）THF，四丁基氟化铵；（7）草酰氯，二氯甲烷，DMSO，三乙胺，-78℃；（8）ZnC l2 ，NaOH，THF；

（9）乙酸乙酯，10%钯碳，H 2 。合成步骤不长，但总收率只有16.7%，略偏低。

3 路线三（见图4）

（1）三异丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）NaH，THF，溴化苄，Bu4NI；（3）DIBAL-H，甲苯，-78℃；（4）叔丁醇钾，THF；（5）二异丙胺，乙腈，溴化苄；（6）二氯甲烷，二氢吡喃，对甲苯磺酸吡啶嗡；（7）THF，四丁基氟化铵；（8）草酰氯，二氯甲烷，DMSO，三乙

胺，-78℃；（9）一水合氢氧化锂，甲叔醚，二氯甲烷；（10）乙醇，对甲苯磺酸吡啶嗡；（11）二氯甲烷，Dess-Martin氧化剂；（12）乙酸乙酯，10%钯碳，H2。比路线二多了两步反应，一是上THP（四氢吡喃）保护基，另一步就是脱THP保护。其原意应该是防止环上裸露羟

基被氧化成羰基，以免在后面缩合下侧链的Wittig反应中产生新的杂质。但实际情况是其在缩合下侧链的Wittig反应中收率非常低。

4 路线四 [3-4] （见图5）

甲苯，对甲氧基苯甲醛二甲缩醛，对甲氧基苯甲酸；（2）二氯甲烷，DIBAL-H，-45℃；（3）THF，双（三甲硅基）氨基钠；（4）丙酮，碳酸钾，溴化苄；（5）二异丙基乙基胺，吡啶-三氧化硫络合物，DMSO；（6）NaH，THF；（7）异丙醇，5%钯碳，H2。总收率（以Corey二醇为起始原料计算）21%。以Corey二醇为起始原料的路线只有7步，且接下ω链在倒数第二步，避免了昂贵的ω链在多步合成过程中的浪费，成本得到优化。

参考文献

[1]游军辉,曹金,刘建平,余俊,杜祖银.鲁比前列酮的合成[J].山东化工,2018,47(06):32-33.

[2]白秋江,郑敏.鲁比前列酮[J].中国新药杂志,2007(13):1060-1061.

[3]裴颖.鲁比前列酮合成工艺研究[J].临床医药文献电子杂志,2017,4(20):3936-3937.