D-4,4'-联苯丙氨酸的制备

背景及概述

D-联苯丙氨酸是重要合成中间体。D-4,4’-联苯丙氨酸英文名称：D-4,4'-Biphenylalanine，中文别名：(R)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸，CAS号：170080-13-4，分子式：C15H15NO2，分子量：241.285

制备

D-4,4'-联苯丙氨酸制备方法较多，但是最终适于工业化生产的较少。其中联苯甲醛具有反应选择性好，操作简单和对环境污染小等优点[1]。工艺路线如下：

图1 D-4,4'-联苯丙氨酸的合成路线图

实验操作：

亚苄基海因制备

将10.609联苯甲醛，10.009海因与催化剂6.19乙醇胺溶于25mL水中，于100mL圆底烧瓶中回流反应4h。冷却后放置一夜结晶。后用布氏漏斗过滤，用0℃25mL水洗两次。可得粗品亚苄基海因18.029，摩尔收率为95.4％。所得产物经50mL V(乙醇)：V(水)=7：3重结晶，得亚苄基海因17.169，摩尔收率为90.1％。

苄基海因制备

将6.159亚苄基海因置于100mL高压反应釜中，加入0.6159雷尼镍催化荆，一定质量浓度的NaOH水溶液50mL，用氢气置换4次，在一定氢气压力和温度下反应，当釜内氢气压力不再下降时，表明反应完成，反应完毕后自然冷却3h，打开釜盖，取出反应液，过滤出催化剂备用，反应液用硫酸调至pH6，这时有大量白色固体析出，抽滤并干燥，得苄基海因5.629，产品摩尔收率为90.6％。所用雷尼镍催化剂用水洗涤到pH约为7，烘干后，重复使用3次，反应收率无明显下降。

D-4,4'-联苯丙氨酸制备

将所制得苄基海因进行碱解反应，其过程如下：先加入苄基海因5.629，再加入一定浓度NaOH水溶液，搅拌回流反应数小时。反应结束后，将反应液冷却降温至室温，而后加人浓盐酸缓慢将反应液pH调至5.7。6.2，得到白色DL—Phe沉淀，而后分别使用10mL甲苯和20mL甲醇对该沉淀进行洗涤，以除去水解反应所带来的杂质。而后于水中重结晶以除去氯化钠，可得到D-4,4'-联苯丙氨酸。

结果与讨论

亚苄基海因制备

缩合反应反应溶剂的选择

联苯甲醛与海因的反应在碱性条件下，海因的亚甲基上活泼Q-氢原子，能够和醛或酮的羰基缩合脱水。该反应可以在乙二醇、乙醇、醋酸或水等溶剂中反应，考虑到使用有机溶剂将提高生产成本，并造成一定的环境污染，因此本文使用水代替其它文献报道的有机溶剂为反应溶剂，且由于产物亚苄基海因不溶于水，使得反应平衡向着正反应方向移动。有利于提高该反应转化率。

缩合反应催化剂的选择

亚苄基海因合成方法是在醋酸或醋酸酐溶剂中用无水醋酸钠作催化剂合成亚苄基海因，需在无水条件下进行.同时由于醋酸影响亚苄基海因结晶，所以该反应最终收率不高；Axel等L8 J用吡啶或哌啶作催化剂来合成，对环境污染较严重。本文在文献基础上，选用醋酸钠、醋酸铵、吡啶、乙醇胺和二乙醇胺为反应催化剂，将联苯甲醛(10.69，0.1mol)，海因(10.09，0.1mol)在催化剂(0.01mol)作用下溶于240mL水中，于500mL圆底烧瓶中进行回流反应4h。反应结果如下：乙醇胺和二乙醇胺反应效果好于醋酸钠、醋酸铵和吡啶，乙醇胺可起到相转移催化剂的作用，有助于联苯甲醛在两相反应溶液中的交换，因此有较好的催化效果；同时乙醇胺要好于二乙醇胺，二乙醇胺作为催化剂使用时其与反应物结合受到其本身空间位阻的影响，使反应活化能相对升高，且乙醇胺在市场上相对易得和价格低廉。因此本试验选用乙醇胺为反应催化剂。水为溶剂。使该反应具有与环境较为友好，操作方便的优点。

基海因制备

加氢反应时间的影响

有文献报道在常压下通入氢气，用10％钯碳催化剂可较好进行加氢反应，但重复使用回收钯硪催化剂存在困难。由于钯碳催化剂较为昂贵，加大了生产成本。雷尼镍催化剂广泛用于加氢反应。而且价格便宜。因此本文考察了m(亚苄基海因)：m(雷尼镍)=10：1的加氢试验，以v(3moL／L NaOH水溶液)：V(甲醇)=1：1为溶剂在25℃下表压为200kPa下反应数小时。反应在10h时收率较低。当达到20h后收率较高。

加氢反应溶剂种类选择

以混合溶液：NaOH水溶液-甲醇为加氢溶剂时。随着NaOH的用量增加，会较大提高产率。可能因为碱性条件有助于提高亚苄基海因在反应体系中的溶解度；同时雷尼镍中的铝被碱所作用，催化活性部位镍的比表面积增加，使催化反应的吸附-解析过程加快，因此有利于反应的进行[151。用m(亚苄基海因)：m(雷尼镍)=10：1的催化剂，以V(3mol／NaOH水溶液)：V(甲醇)=l：1溶剂为反应的溶剂，在15h-25h内就可以较好地进行加氢反应。

DL-联苯丙氨酸制备

水解反应时间的影响

苄基海因在NaOH作用下水解开环。实验发现苄基海因水解开环时，随着反应时间延长，产物在碱溶液中会被部分分解，因此反应时问是8h。

水解反应NaOH用量的影响

在其它条件不变情况下，改变碱用量以观察苄基海因水解反应进行的程度，实验结果见表7。实验发现当NaOH与苄基海因的摩尔比小于2时，低浓度的碱不足以使苄基海因水解开环。同时过浓的碱使用将分解，因此本文选用n(NaOH)：n(海因)=3：1。

结论

在亚苄基海因制备阶段，本文革除了在有关文献中需要有机溶剂作为反应溶剂的不利之处，采用水作为反应溶剂和乙醇胺为催化剂，以较高的收率得到亚苄基海因。在加氢反应阶段，本文系统地考察了催化剂用量、反应温度、反应溶剂等对加氢反应的影响，使得加氢反应可以在较低氢气压力之下，进行较好地反应。对于水解反应，本文得出碱用量是反应的关键，但是随着反应时间延长，或温度升高将使产物部分分解。因此本文认为对合成方法研究，起到了简化工艺操作，提高产率，缩短生产周期，降低生产成本的效果，具有工业应用价值。

参考文献

[1] sl-lon J，Enlsz J，Hosztafi S．Preparation and fungicide altivity of 5—-substituted hydantoins and their 2·-thio analogs [J]，J．AgIi．Food Chem．。1993，41(1)：148-152．