7-氟-1H-吲唑的合成

背景及概述

吲唑(Indazole)作为吲哚和苯并咪唑的生物电子等排体，是一个十π电子芳香杂环体系，具有1H-吲唑，2H-吲唑，3H-吲唑三种异构体，吲唑是重要的有机合成中间体，其许多衍生物具有药物活性。目前已经证实吲唑类化合物具有调节蛋白激酶和蛋白酶活性、抗血小板凝聚、抗肿瘤、抗炎、抗菌等药物活性，并且还是抗抑郁、镇痛解热、多巴胺抗体、抗艾滋病毒和避孕等药物的重要中间体。吲唑类衍生物在农药方面也有良好的生物活性，如1-甲基-3-氧乙酸吲唑，研究表明它可以使农作物增产，同时对人、畜、禽影响小，对环境无污染，且不会腐蚀器械，是目前一种较为理想的广谱植物生长调节剂。目前1H-吲唑和2H-吲唑的合成及活性研究较多，3H-吲唑的研究较少。7-氟-1H-吲唑英文名称：7-fluoro-1H-indazole，中文别名：7-氟吲唑，CAS号：       341-24-2，分子式：C7H5FN2，分子量：136.126，密度：1.37g/cm3，沸点：274.9ºCat760mmHg。

制备

目前合成1H-吲唑类衍生物的方法按起始原料取代芳基N的多少主要分3种：种苯环上无N取代，主要是通过苯腙、苯肼的分子内关环以及甲苯重氮盐的［3+2］分子内关环得到相应的吲唑类化合物；第二种苯环上有1个N取代如邻甲基苯胺、靛红的重氮化和吲哚的重排反应得到相应的吲唑类化合物；第三种苯环上有2个N取代如邻烷基取代的苯含氮硫化物经消去、分子内环化得到相应的吲唑类化合物。以上均是以芳基衍生物为原料关吡唑环来合成吲唑类化合物；还有先合成吡唑环，再关苯环的方法得到相应的吲唑衍生物。

以邻硝基/氨基/溴代甲苯为原料

5-羟甲基-2-硝基甲苯经钯碳还原后，在十八冠六(18-Crown-6)/Ac2O/KOAc的作用下合环生成5-乙酰氧亚甲基-1-乙酰基-1H-吲唑，收率为58%。取代的邻氨基甲苯与NaNO2经重氮化反应生成重氮化合物，与HBF4形成重氮盐中间体，后者在18-Crown-6/KOAc的作用下反应关环生成1H-吲唑，收率为45%～98%。取代的邻氨基甲苯也可在NaNO2/HCl/AcOH的条件下先形成亚硝酰胺中间体，收率为40.3%，再在苯中回流得化合物61，收率为41.5%。取代的邻硝基苄胺在NaOH的作用下可形成新的N—N键，并合环得1-羟基-1H-吲唑，收率为68%～97%。邻溴代溴苄与芳基三苯基膦肼在六甲基二硅基胺基锂(LH-MDS)催化下发生亲核取代反应，然后在氢氧化钠的作用下脱除三苯基膦得到N，N'-二芳基肼中间体，两步收率近80%，后者在Pd(OAc)2的催化下偶联合环形成1-芳基-1H-吲唑，收率为40%～90%。本文以取代邻甲苯胺为原料经一系列反应得到7-氟-1H-吲唑[1]。合成反应式如下图：

图1 7-氟-1H-吲唑的合成路线图

实验操作：

乙酰化反应

向100mL三口烧瓶中加入1.07g（0.01mol）2-氟-6-甲基苯胺、50mL乙酸乙酯，开动搅拌，冷却到0℃，缓慢滴加1.02g（0.01mol）醋酸酐，滴毕控制反应温度不超过5℃，搅拌0.5h。减压脱溶，得1.25g化合物2-氟-6-甲基苯基乙酰胺，收率约为84%。

环合反应

向100mL的三口瓶中依次加入2.27g（0.01mol）化合物2-氟-6-甲基苯基乙酰胺、1mL醋酸、2mL醋酸酐及50mL甲苯，搅拌，加热至一定温度，开始缓慢滴加2mL亚硝酸异戊酯，0.5h后停止加热。减压脱溶，得到1.72g淡粉色晶体化合物7-氟-1H-乙酰吲唑，收率72%。

胺解反应

向100mL的三口烧瓶中加入2.38g（0.01mol）中间体7-氟-1H-乙酰吲唑、2mL氨水及50mL无水甲醇，加热至40℃，维持2h。减压脱溶，冷却析出，烘干得1.37g淡黄色固体7-氟-1H-吲唑，收率约为70%。

吲唑类衍生物的生物活性及药理作用

吲唑作为吲哚和苯并咪唑的生物电子等排体，很多吲唑类化合物具有和它们相似的生物活性，如色氨酸、色胺、5-羟色胺以及具有很强抗辐射活性的5-甲氧基色胺等吲哚衍生物，在新合成的吲唑类似物中都不同程度地保留了原吲哚衍生物的活性。并且吲唑的多种衍生物还具有抗癌，抗菌及抗炎等生物活性，并且吲唑类衍生物还具有CD38抑制剂的活性。格达司琼是强效的5-HT3受体拮抗剂，用于压制恶心和呕吐;帕唑帕尼是最近发现的具有良好的体外活性的酪氨酸激酶抑制剂，苄达酸是一个非甾体抗炎药，用于治疗白内障，氯尼达明作为苄基吲唑类衍生物，在Ⅱ相和Ⅲ相期展现出抗肿瘤的作用，可以作为抗乳房增生、卵巢癌和肺癌药，研究表明5位被磺酰基取代的吲唑衍生物，具有抑制极光激酶的活性，可作为潜在的抗癌药物。

结论

吲唑是一类重要的杂环优势骨架，具有多种药理活性，在类药性小分子化合物设计及药物研发中具有广泛的应用前景，其活性及合成方法的研究受到越来越多研究者的关注。虽然吲唑类化合物具有多种生物活性或临床治疗效果，但是它在自然界中却很少见，其合成方法日益成为化学和药学研究者的重要课题，但目前通用的合成方法存在各种各样的问题，如反应条件苛刻、副产物较多等，因此科技工作者们研究并开发了一些新颖的合成方法。本文围绕不同的起始原料，对1H-吲唑的经典合成方法进行了综述。以2-氟-6-甲基苯胺为起始原料合成7-氟-1H-吲唑的方法原料易得、条件温和、操作简单且收率较高，为7-氟-1H-吲唑类化合物的合成及研究提供有价值的参考。

参考文献

[1] SAPNAKUMAＲI M，NAＲAYANA B，SAＲOJINI B K，etal． Synthesis of new indazole derivatives as potential antioxidant agents［J］． Med． Chem． Ｒes．，2014，23 (5):2 368-2 376