5-溴-4-氯噻吩并[2,3-D]嘧啶的合成方法

背景及概述^[1]

5-溴-4-氯噻吩并[2,3-D]嘧啶是一种有机中间体，可由6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶为原料制备得到。

制备^[1-3]

报道一、

通过在二异丙胺(1.1毫升，790毫克，7.8毫摩尔)在无水THF (15毫升)中的大约-50℃溶液中添加在己烷中的2.5摩尔BuLi(3.0 毫升，7.6毫摩尔)，制备锂二异丙胺(LDA)。使该溶液升温至0℃达 10分钟，然后逐滴添加到冷却至-100℃的6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶 (其如WO 2003053446中公开的那样制备)(2.0克，8.0毫摩尔)的 THF(30毫升)溶液中。将该混合物在-90至-100℃保持45分钟，然 后用饱和NH4Cl水溶液骤冷。将混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释并 将分离出的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余 物从乙醇水溶液中重结晶，并将分离出的固体溶于二氯甲烷并通过硅 胶柱，用二氯甲烷洗脱以产生900毫克材料。在50毫米×250毫米 YMC-AQ上通过反相高压液相色谱法(HPLC)(用70/30乙腈/0.1％v/v 水-浓H2PO4洗脱)从蒸发过的再结晶滤液中再获得200毫克产物。总收率为1.1克(55％)。在随后的进程中，使粗制溴化物从乙腈中重结晶。

报道二、

于100℃下用微波加热在甲酸(15ml)和浓硫酸(1ml)中的2-氨基 噻吩-3-甲腈(2.75g，22.1mmol)15分钟。用水稀释溶液，过滤并减压 浓缩滤液，得到为紫色膜的噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。

把在冰乙酸(100ml)中的噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、乙酸钠 (20.92g，255mmol)和溴(3.0ml，58.2mmol)搅拌24小时。加入第二份 溴(10ml，194mmol)，并把不均匀的混合物加热至回流反应3小时， 然后冷却至环境温度。用饱和的亚硫酸钠水溶液稀释混合物并用二氯 甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。用 99∶1∶0.1、49∶1∶0.1、24∶1∶0.1和23∶2∶0.2二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵作 为洗脱剂快速层析残余物，得到1.96g(29％两步产率)为黄色固体的 5，6-二溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。

把锌粉(210mg，3.21mmol)加入到5，6-二溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(910mg，2.94mmol)在冰乙酸(8ml)和水(2ml)中的溶液中。 在搅拌4小时后，加入第二份锌粉(214mg，3.27mmol)并把不均匀的 混合物置于60℃预先加热的油浴中。在30分钟后不均匀混合物变成 澄清溶液。用水稀释溶液并用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥合并的有 机提取液，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的5-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。

于100℃下用微波加热在三氯氧磷(V)(10ml)中的5-溴噻吩并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮30分钟。减压浓缩溶液，得到5-溴-4-氯噻吩并 [2，3-d]嘧啶。

报道三、

将2-氨基-3-氰基噻吩(50g)于甲酸(100mL)和H2SO4(22mL)中的混合物在密闭管中于100℃下加热2小时。将混合物冷却至20℃，并用水(1L)稀释。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤两次(2×1L)，并在减压下干燥，得到噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 12.16(br.s.，1H)，8.09(s，1H)，7.54(d，1H)，7.35(d，1H)。

将搅拌下的噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(60g)于POCl3(491mL)中的混合物加热至回流6小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其加入饱和NaHCO3水溶液(1.5L)中，并用CH2Cl2(3×1.5L)萃取。将合并的有机相用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.82(s，1H)，7.49(s，1H)。

在-78℃下向搅拌下的6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(28g)于无水四氢呋喃(800mL)中的混合物中逐滴加入二异丙基氨化锂的混合物(2M于四氢呋喃中，76mL)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。缓慢逐滴加入四氢呋喃(150mL)和水(45mL)的混合物。将混合物温热至0℃，并倒入水(1.5L)中。将混合物用CH2Cl2(3×1L)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至20∶1洗脱)来纯化，得到粗产物，将其用石油醚∶二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1∶1的混合物湿磨(500mL)并过滤。将物质在减压下干燥，得到5-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.89(s，1H)，7.67(s，1H)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200580044061.7 具有杀真菌活性的噻吩并-嘧啶化合物

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201080015664.5 JUN N-末端激酶抑制剂

[3] [中国发明] CN201880066954.9 大环MCL-1抑制剂和使用方法