2,4-二氯-1,8-二氮萘的制备方法

背景及概述^[1]

2,4-二氯-1,8-二氮萘可用于制备化合物4-氯-1,8-二氮萘，该化合物是合成萘啶类衍生物的重要中间体。萘啶衍生物通过消耗ATP的蛋白质如激酶进行的信号传导的抑制、调节和/或调控其作用。

制备^[1-3]

报道一、

(1)1,8-二氮杂萘-2,4-二醇的合成

把30g的2-氨基吡啶、24ml丙二酸二乙酯加入到160ml四氢呋喃中，搅拌，加热，回流4小时，冷却，减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到37g产物。

(2)1,8-二氮杂萘-2,4-二氯的合成

把步所得产物35g溶于200ml三氯氧磷，加热回流，反应12小时，把反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三遍，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物18g油状物。

报道二、

步骤1：在140℃下，将在250mL DMF中的25g的2-氨基烟酸(0.18mol)、25g的K2CO3 (0.18mol)的混合物搅拌30分钟，然后在冰/H2O中冷却至10℃，在10℃下逐滴添加11mL的 MeI(0.18mol)，在室温下将该混合物搅拌过夜。将该混合物过滤，将滤液进行浓缩，将残余 物溶解于EtOAc中，并且再次通过硅胶衬垫进行过滤，将滤液进行浓缩，以给出15g的2-氨基 烟酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.67(d，J＝7.0Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60- 7.44(m，1H)，3.54(br.s.，3H)。

步骤2：在室温下，向在EtOAc/THF(150mL/150mL)中的2-氨基烟酸甲酯(7.48g， 49mmol)中缓慢地分部分地添加13.8g的KtOBu(123mmol)，并且在将它回流4小时之前，将该 混合物在室温下搅拌50分钟。在冷却至室温以后，将该混合物进行浓缩，将残余物溶解于 200mL的水中，用1N HCl将pH调节至pH＝7，同时剧烈搅拌，将生成的悬浮液进行过滤，将获 得的固体在真空中干燥，以给出7g的1，8-萘啶-2，4-二醇。

步骤3：将在80mL POCl3中的8.0g的1，8-萘啶-2，4-二醇(49mmol)的混合物回流 1.5小时，在减压下除去过量的POCl3，伴随剧烈搅拌将残余物缓慢地倾倒进饱和NaHCO3中， 将该混合物用EtOAc进行萃取，并且将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，以给出2g的2，4-二氯-1， 8-萘啶，将其不用进一步纯化而用于随后反应中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：9.21-9.12(m， 1H)，8.59(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.67-7.58(m，2H)。

报道三、

1.将4.90kg(34.5mol)2-氨基烟酸在50l乙醇中的浆液用5.67l(106mol)硫酸 (98%)处理。将该反应混合物在79℃下搅拌60小时。然后，将该反应混合物冷却至40°C并在 真空下蒸除乙醇。将残余物溶解于45kg冰和55l水的混合物中。然后，在搅拌和外部冷却的 情况下缓慢加入13l氢氧化钠水溶液至达到pH 7。将沉淀滤出并用水洗涤。将残余物吸收于 水中，搅拌1小时，过滤。将残余物用水洗涤并真空干燥，以无色结晶形式得到2-氨基-烟酸 乙酯;HPLC/MS:0.99min,[M+H]167。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.22(dd,J＝4.7,2.0,1H),8.07(dd,J＝7.8,1.9,1H), 7.17(s,2H),6.64(dd,J＝7.8,4.7,1H),4.29(q,J＝7.1,2H),1.32(t,J＝7.1，3H)。

2.将15.2l(39.7mol)乙醇钠在乙醇中的溶液(20%重量)用50l乙醇稀释。然后，加 入3.03l(19.9mol)丙二酸二乙酯并将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后，加入3.30kg (19.9mol)2-氨基-烟酸乙酯。将该混合物加热至85°C并将所得溶液在这一温度下搅拌65小 时。将该反应混合物冷却至室温并搅拌16小时。将所得沉淀滤出并真空干燥，以浅棕色结晶 形式得到2,4-二羟基-[1,8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯二钠盐;HPLC/MS:1.63min,[M+H]235。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.31(dd,J＝4.6,1.8,1H),8.16(dd,J＝7.6,1.8,1H), 6.97(dd,J＝7.5,4.8,1H),4.09(q,J＝7.1,2H),1.21(t,J＝7.1,3H)。

3.将2.23kg(8.01mol)2,4-二羟基-[1,8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯二钠盐在17l盐酸 水溶液(27%重量)中的浆液在72℃下搅拌16小时。然后，将该反应混合物加热回流1.5小时， 用60l水稀释并冷却至8°C。在这一温度下，缓慢加入14.9kg氢氧化钠水溶液(32%重量)至达 到5.0的pH并将所得浆液在5℃下搅拌16小时。将沉淀滤出，用水洗涤并真空干燥，以无色结 晶形式得到[1,8]二氮杂萘-2,4-二醇;HPLC/MS:1.12min,[M+H]153。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ=11.61(bs,2H),8.52(dd,J＝4.7,1.8,1H),8.15(dd,J＝ 7.8,1.8,1H),7.22(dd,J＝7.9,4.7,1H),5.79(s,1H)。

4.将3.24g(20.0mmol)[1,8]二氮杂萘-2,4-二醇在28ml甲苯中的浆液用5.51ml (60.0mmol)磷酰氯处理并将其在100℃下搅拌4小时。将所得的双相溶液冷却至室温并加入 水。然后，缓慢加入15ml氢氧化钠水溶液(50%重量)至达到碱性pH，同时，通过再加入一些冰 来保持其温度低于20°C。将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发并将其 真空干燥，以略带黄色的结晶形式得到2,4-二氯-1,8-二氮萘;HPLC/MS:1.82min,[M+H] 199。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.18(dd,J＝4.3,1.9,1H),8.59(dd,J＝8.4,1.9,1H), 7.63(m,2H)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201410272952.9 一种制备4-氯-1,8-二氮萘的方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201280037497.3 治疗活性组合物和它们的使用方法

[3] From PCT Int. Appl., 2012000595, 05 Jan 2012