2,4-二氯-6,7-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶的制备

背景及概述

噻吩并嘧啶类衍生物是一类具有良好生物活性的稠杂环化合物，尤其在医药方面得到了大量的研究。由于特定的生理活性以及与喹唑啉酮类、吡咯并嘧啶类衍生物等在结构上的相似性，作为良好的表皮生长因子受体（ EGFR ）络氨酸激酶抑制剂、血管表皮生长因子受体（ VEGFR ）激酶抑制剂、磷脂酰肌醇 3（ PI3K ）小分子抑制剂、磷酸二酯酶（ PDE ）抑制剂等引起了人们广泛的兴趣，在杀菌、抗过敏、抗肿瘤等方面的研究也取得了很大进展。噻吩[3,2-D]嘧啶的构效关系研究表明拥有吲哚、噻吩并嘧啶、芳香环 3 种易于变换的部分，高通量筛选具有较好的 VEGFR 和EGFR 双重抑制活性。2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶英文名称：2,4-Dichloro-6,7-Dihydrothieno[3,2-d]Pyrimidine，中文别名：2,4-二氯-6,7-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶，CAS号：74901-69-2，分子式：C6H4Cl2N2S，分子量：207.080，密度：1.613 g/cm3，沸点：329.4ºC at 760 mmHg，是常见的医药化工中间体。

制备

以6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇为起始物料，经氯代反应制备得到目标化合物2,4-二氯-6,7-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶[1]。其合成反应式如下图：

图1 2,4-二氯-6,7-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶合成反应式

实验操作：

方法一、

将6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇和三氯氧磷溶于乙腈溶液中，温度从 65 ℃(30～60 min )升到 85 ℃，回流反应 1 ～2 h，薄层色谱检测反应进程，待反应结束后停止加热，冷却反应体系至室温，反应液种加入氨水及乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到黄色产物4-氯-7-三氟甲基喹啉粗品，经柱层析纯化得到2,4-二氯-6,7-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶。

方法二、

将6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇加入到三氯氧磷中，搅拌回流，薄层色谱检测反应进程，待反应结束后停止加热，冷却后倾入冰水溶液中，过滤，粗产品用碳酸氢钠重结晶或用乙酸乙酯：石油醚体系作为洗脱液柱层析得纯品2,4-二氯-6,7-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶。

参考文献

[1] BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH; BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH and CO. KG Patent: WO2006/111549 A1, 2006 ;