一种吴茱萸碱的化学合成制备方法

背景及概述

吴茱萸碱从萱草的果实中分离的吲哚生物碱，也是中药吴茱萸的主要生物学活性成分。具有多种生物活性，有升高血压作用、抗肿瘤、保护心脏、减肥、抗炎、镇痛、抗老年痴呆等药理活性。吴茱萸碱作为天然抗癌新药，可抑制多种肿瘤细胞的增殖，包括对宫颈癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、T淋巴细胞样白血病、前列腺癌和乳腺癌等多种肿瘤细胞增殖的抑制。还具有其他生物学活性，如调节体温、抗缺氧、皮肤病学应用、支气管收缩和激素分泌调节等。

制备^【1-3】

氩气保护条件下，将邻氨基苯甲酸（822mg，6.0mmol，1.0eq）和三光气（605mg，2.04mmol，0.34eq）在无水四氢呋喃（30mL）中的混合物在40-50℃搅拌反应4小时，TLC确认反应进度，确认反应完毕，将混合物真空浓缩，过滤所得固体用正己烷洗涤，得到中间体1,2-二氢-4H-3,1-苯并恶嗪-2,4-二酮（930mg，收率95%），为深绿色固体。NMR (DMSO-d6 ,500MHz) δ 11.71 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.13 ( d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm； 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ 160.4, 147.6, 141.9, 137.4, 129.4, 124.0, 115.8, 110.8 ppm。

依次将N,N-二异丙基乙胺(16.0mL,93.2mmol,2.0eq)、碘甲烷(11.6mL,186mmol,4.0eq)和中间体1,2-二氢-4H-3,1-苯并恶嗪-2,4-二酮(7.60g,46.6mmol,1.0eq)加入N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中，控温40℃搅拌24小时，TLC确认反应进度，反应完毕后，加入冰水(100mL)，将形成的悬浮液再搅拌40分钟，过滤析出的固体，纯化水(15mL×2)洗涤两次，环己烷(15mL×3)洗涤三次，真空干燥得到N-甲基靛红酸酐(7.35g,收率89%)，为黄棕色固体；熔点：174-177℃。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.01 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 3.47 (s, 3H) ppm。 13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz)：δ = 159.0, 147.7, 142.2, 137.1, 129.3, 123.5, 114.8, 111.5, 31.6 ppm。

将4,9-二氢-3H-吡啶并(3,4-B)吲哚（340mg,2mmol）和N-甲基靛红酸酐（355mg,2mmol）依次加入10mL氯仿中，加热回流8小时，TLC监控反应进度，反应完毕，将反应溶液缓慢降至室温后冷却至-10℃，过滤收集固体，干燥后用乙醚/乙酸乙酯(3：2)重结晶后得目标产物。

参考文献

【1】WO2017/192665,2017,A1

【2】Beilstein Journal of Organic Chemistry,2016,vol.12,p.2280-2292

【3】Tetrahedron,2011,vol.67,#31,p.5564-5571