5-(4-甲酸苯基)-1H-四唑的制备和应用

发布日期:2022/3/3 9:05:09

背景及概述^[1]

5-(4-甲酸苯基)-1H-四唑是一种有机中间体，可由4-氰基苯甲酸为原料制备得到。有文献报道其可用于制备自分泌运动因子抑制剂。

制备^[1]

将叠氮化钠 (0.11mol, 7.15g) 和氯化铵 (0.11mol, 5.88g) 溶解在 100 mL 无水 DMF 中。将该溶液在室温下搅拌30分钟。在搅拌下向该溶液中加入4-氰基苯甲酸(0.1mol，14.71g)。然后将该混合物在搅拌下在120°C回流18-20小时。冷却至室温后，将该溶液用200mL盐酸ml(1M)溶液在搅拌下酸化。过滤形成的白色沉淀并用连续等分的蒸馏水(3 x 25 mL)洗涤所得产物。所得产物在无水丙酮中重结晶（产率90%，13.23 g）。5-(4-甲酸苯基)-1H-四唑, FT-IR: (KBr 4000-600 cm-1): 3066 (m), 2321 (m, br), 1885 (m, br), 1630 (m), 1415 (s), 1375 (s), 1200 (m), 1112 (m), 890 (s), 744 (s) cm-1. 1H NMR (δ /ppm): 2H (8.10, doublet), 2H (8.0, doublet).

应用^[2]

5-(4-甲酸苯基)-1H-四唑可用于制备具有下述结构的自分泌运动因子抑制剂。

自分泌运动因子（Autotaxin，ATX）属于核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族(nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase，NPP）成员，又称ENPP2，是一个分子量为125kDa的糖蛋白，具有一个N-端疏水结构域、一个PDE催化区域、两个类生长素B结构域和一个C端核酸酶类似区，ATX不仅具有5' 核苷磷酸二酯酶活性（phosphodiesterase，PDE），同时也是该家族中唯一具有溶血磷脂酶D（Lysophospholipase D, lysoPLD）的活性，它能将溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine，LPC）水解成溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）。ATX的多种生物学功能是通过其具有的溶血磷脂酸酶D活性生成LPA发挥作用的。

LPA是细胞内第二信使和细胞外信号传递的重要磷脂信号分子，具有促进细胞增殖、加速伤口愈合、影响细胞形态等作用。在病理状态下，LPA的浓度明显升高与多种重大疾病如肿瘤、血栓、肾病的恶化密切相关， LPA与细胞膜上的受体结合从而启动细胞内信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移及血管生成因子的分泌。由此可见，LPA在肿瘤转移侵袭及肿瘤相关性血栓中发挥极其重要的作用，降低LPA水平可实现治疗肿瘤的效果。

ATX为LPA体内合成的关键蛋白，抑制ATX的活性可有效降低LPA体内的合成，并且在肿瘤患者体内中LPA最主要的来源就是ATX水解LPC生成的。因此，开发靶向ATX酶活性的抑制剂，阻断LPA合成的通路，降低肿瘤患者LPA引起的生理性疾病，是一条有效的途径。