6-氨基-1,4-苯并二氧杂环的制备

发布日期:2022/3/3 8:56:47

背景及概述

作为一类重要的杂环化合物，苯并二噁烷及其衍生物有着比较广泛的应用。以该类化合物为核心骨架可以合成一系列有较高生物活性的分子，有些分子结构在医药领域占有比较重要的地位。例如这类化合物可以用来合成受体抑制剂类药物Lecozotan，该药物是治疗阿尔茨海默病的一种新药。6-氨基-1,4-苯并二氧杂环是苯并二噁烷类化合物中的一种，目前对其合成与应用的研究均比较少，在这种情况下开展对该化合物的合成研究可能会对未来一些新药的合成提供支持。6-氨基-1,4-苯并二氧杂环是一种探针片段，通过筛选确定其诱导HIV-1反式激活反应元件(TAR)RNA构象的能力，以努力开发TAR结合的抗病毒药物。6-氨基-1,4-苯并二氧杂环英文名称：2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amine，中文别名：6-氨基-1,4-苯并二噁烷，CAS号：22013-33-8，分子式：C8H9NO2，分子量：151.163，本品为棕色至黑色粘性液体，密度：1.231g/mLat25°C(lit.)，沸点：116-118°C3mm，熔点：29-31°C(lit.)。

制备

目前合成氨基苯并二噁烷的方法主要有两种，一种是以二羟基苯甲酸为起始原料，对其酚羟基进行烷基化保护后与羟胺反应得到异羟肟酸，后者在碱性条件下反应生成异氰酸酯，化水解后成盐。该合成方法法工作量大，反应后处理麻烦，难以在工业生产中推广。另一种方法是对二羟基苯甲酸的酚羟基进行烷基化保护后，再对羧羟基的乙氧羰基进行活化，然后与叠氮化钠发生取代反应，得到酰基叠氮化物，最后通过Curtius重排生成异氰酸酯，同时完成酸化水解成盐等步骤。这个方法的反应时间过长，产率太低，也不适合在工业生产中推广。

本文以邻苯二酚为起始原料，以碳酸钾为缚酸剂，在极性溶剂中，与1，2-二溴乙烷发生取代反应，生成1，4-苯并二噁烷，1，4-苯并二噁烷在浓硫酸中与硝酸发生硝化反应，生成6-硝基-1，4-苯并二噁烷，6-硝基-1，4-苯并二噁烷在质子性溶剂中，在锌粉和乙酸作用下加氢还原得到6-氨基-1，4-苯并二噁烷[1]。其合成路线见图1。

图16-氨基-1，4-苯并二噁烷合成路线

合成方法

取代成环

称取2.2g(0.02mol)邻苯二酚和4.89g(0.026mol)1，2-二溴乙烷，以三口烧瓶为反应装置。将称量好的邻苯二酚和1，2-二溴乙烷加入三口烧瓶，放入磁子，加入50mL乙二醇，插入温度计并使温度计水银球完全浸没于反应液中，安装球形冷凝管后将整套反应装置放入盛有硅油的控温磁力搅拌器中，用铁架台固定好。打开搅拌器开关，搅拌至固体原料全部溶解，在加料口加入4.14g(0.03mol)催化剂碳酸钾粉末，搅拌5min，升温并控制反应温度在150℃左右。反应进行一定时间后以液质联用仪监测反应进程，待反应完全后，降温。将反应混合物倾入150mL水中，搅拌至固体完全溶解，将此液体移入分液漏斗中，静置分层后分出下层淡黄色油状物，称重2.19g，收率80.6%。此步反应，反应时间约12h。

硝化反应

取上一步的产物1，4-苯并二噁烷2.72g(0.02mol)，加入洗净干燥的圆底烧瓶，放入磁子，放入控温磁力搅拌器中，用铁架台固定好，打开开关进行搅拌，并将温度控制在60℃左右。取2mL浓硝酸和6mL浓硫酸在小烧杯中小心混合，用玻璃棒搅拌均匀，再逐滴加入上述烧瓶中。待反应一定时间后以液质联用仪监测反应进程直至反应完全。此步反应，反应时间约4h。反应完全后，将反应产物倾入冰水中，搅拌均匀后，抽滤得黄色固体。将此黄色固体放于烘箱中，设置温度50℃，干燥4h。称重得2.4g，收率66.3%。

硝基还原

称取上一步得到的产物6-硝基-1，4-苯并二噁烷3.62g(0.02mol)，将其倒入洁净干燥的三口烧瓶，放入磁子，加入水30mL，乙酸12g(0.2mol)，插入温度计于反应液中，安装球形冷凝管。将连接好的装置放入控温磁力搅拌器中，以铁架台固定好。打开搅拌器开关，搅拌5min，升温至稳定于60℃左右。由加料口分批次加入锌粉5.2g(0.08mol)，加入过程注意监控反应体系温度，使反应温度不超过65℃。加完锌粉后记下开始时间，待反应一定时间后以液质联用仪监测反应进程。此步反应约需要2h。反应完全后冷却，加入15%氢氧化钠水溶液调节pH值至7～8，将液体倒入分液漏斗，以30mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并乙酸乙酯层，以无水硫酸钠干燥后浓缩至干得红褐色黏稠油状液体，称重1.69g，收率56%。

结果与讨论

根据反应机理，该步反应是典型的亲核取代反应，反应可以分为三个步骤，步，在碱的催化作用下，邻苯二酚失去其羟基氢，转化成邻苯二酚的负离子;第二步，在加热条件下，生成的邻苯二酚负离子与1，2-二溴乙烷发生亲核取代反应，生成中间产物;第三步，在加热条件下，中间产物再发生一次分子内的亲核取代反应，最终成环生成该步目标产物1，4-苯并二噁烷。对于第三步反应这种分子内协同反应，协同效应的存在一般会大大降低副反应发生的机率，实际反应情况也验证了这一点，在液质谱图中除了成环的产物外，未监测到其它副产物。根据反应机理，对于这个反应，温度和催化剂是影响反应进行的两个主要因素。