凯美纳的制备

背景及概述

抗肿瘤药物的研发是制药领域的研究热点之一。多种抗肿瘤药物的合成涉及硝化反应。采用传统的在间歇反应釜中进行硝化反应极易造成因温度失控而导致爆炸事故的发生。微通道反应器技术就是近年发展起来的一项用于化学合成，特别是用于制备医药中间体、医药产品等的具有一定危险性的新技术。微通道反应器技术特别适合于硝化反应。盐酸埃克替尼（IcotinibHydrochloride）化学名为4-〔（3-乙炔基苯基）氨基〕-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4盐酸盐，商品名为凯美纳。它是我国知名药企贝达药业股份有限公司自主研发、具有自主知识产权、全新分子实体的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤药物。盐酸埃克替尼在化学结构、分子作用机理、疗效等方面与吉非替尼和厄洛替尼类似，但其具有更好的安全性，是治疗非小细胞癌有效低毒的靶向药，于2011年8月在国内上市。

制备

盐酸埃克替尼的合成路线如图1所示。在其合成中4-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4（1）（其他化学名称简化如图1所示）是盐酸埃克替尼合成的关键中间体，它的好坏直接影响产品质量。以4-喹唑啉酮并〔6.7-6〕-12-冠-4（2）与氯化剂三氯氧磷反应，投料摩尔比为1:17.32，反应得盐酸埃克替尼。虽然通过该合成路线收率达到了77%，但在合成中使了用大量的三氯氧磷，而三氯氧磷为剧毒品，操作很不安全，也使后处理极为复杂。为此，本文针对氯化剂使用、催化剂选择进行探讨，选择适当的配比，通过工艺研究，氯化剂的使用量大幅减少，提高盐酸埃克替尼的收率达86%，既节约了成本，也使生产过程更加安全环保。以二缩三乙二醇为起始原料，经过保护后，与苯甲酸乙醋构建十二冠醚结构，后又经硝化、还原、环合、氯化、取代得到埃克替尼，该制备方法需要使用高毒试剂氯化剂，三氯氧磷等[1]。这类毒性很强的氯化剂，尤其是含磷的氯化剂在后期反应中还很难完全去除，或者去除成本很高。对以二缩三乙二醇为起始原料，保护羟基后，二羟基苯乙睛进行十二冠醚的构建，然后进行硝化，铁粉还原，和二甲基甲酞胺二甲基缩醛，间氨基苯乙炔反应得埃克替尼，再进行盐酸成盐可得产物，和条工艺相比，缩短了生产步骤，避免使用三氯氧嶙等剧毒试剂，在构建十二冠醚后，进行硝化，之后还原反应避免使用铁粉等金属还原，使用连二亚硫酸钠进行还原，更环保，还更改了一些溶剂和操作使收率有一定程度的提高。但总体路线变化不大。

图1 盐酸埃克替尼的合成路线如图

实验部分

确保密封性良好前提下，控制反应器温度。使两者都到达设定值后，利用质量流量计，将ＢＰＩ０２与硝酸按照一定比例通入到微通道反应器中，分别通过Ａ／Ｂ两泵控制ＢＰＩ０２与硝酸流量，对反应后的混合液体进行取样，高效液相色谱分析。将200g（0.677mol）2，适量的氯化剂、5900g氯仿、74gN、N—二甲基甲酸胺（DMF）依次投入10L反应瓶中，搅拌、加热、回流，待反应溶液澄清后，取液体，利用高效液相色谱（HPLC）检测。反应液中2完全反应后，将残余物冷却、减压蒸干、加1050g氯仿溶解，倒入1200g-15℃氯化钠溶液中，搅拌20min。分液，水相用1050g×2氯仿萃取，合并有机相、用13%氢氧化钠调pH至8~9，控制温度在30℃以下，分液，有机相用1200g饱和氯化钠溶液洗涤，300g无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，残余物加2000g丙酮，过滤，烘干，得182.9g白色结晶性粉末。

结果与讨论

催化剂的选择

以氯仿为溶剂，三氯氧磷为氯化剂，选用不同的催化剂，研究其对反应的收率影响，四种催化剂中，DMAC在较长的反应时间内，产品收率最低，不可作为该反应的催化剂。其他三种反应时间大致相当，产物的质量和收率以DMF为，故选择DMF为本反应的催化剂。

氯化剂的选择

以氯仿为溶剂，DMF为催化剂，2与氯化剂的摩尔比为1:5，分别选择三氯氧磷、氯化亚砜、乙酰氯为氯化剂，研究不同的氯化剂对反应的影响，氯化剂不同，达到相同产率，其反应时间有所变化。三氯氧磷所需时间最短为3.1h，乙酰氯为4.0h，而1的质量和收率上下浮动不大，三种氯化剂均是1合成时的合适原料。

氯化剂的用量

以氯仿为溶剂，DMF、三氯氧磷为氯化剂，调整2与三氯氧磷的物质的量比，研究其对反应的影响，当2与氯化剂的物质的量比低于1:4时，产品质量显著下降，达不到要求；当物质的量比高于1:4时，反应时间有所缩短，但不会显著提高产品质量和收率，所以选定物质的量比1:4为用量。

结论

本文对盐酸埃克替尼关键中间体4-氯-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4的合成工艺进行了优化。首先对催化剂进行筛选，选择了DMF作为反应催化剂；然后对氯化剂及用量进行研究，通过调整氯化剂的用量和工艺改进，使产品的收率达到86%，为降低盐酸埃克替尼原料药生产成本，增加生产效益，提供了切实可行的方法。

参考文献

[1] 王印祥，丁列明，谭芬来，等 . 埃克替尼盐酸盐晶型、药物组合物和用途： CN ， 103254204A[P]. 2013-08-21.