卡格列净的制备方法及临床应用

背景及概述^[1][2]

卡格列净( canagliflozin，1) 化学名称为( 1S) -1，5-脱水-1-C-［3-［［5-( 4-氟苯基) -2-噻吩基］甲基］-4-甲基苯基］-D-葡萄糖醇，由田边三菱公司和强生公司共同研制开发，于2013年3月29日经美国 FDA 批准上市，是 FDA 批准的首个钠葡萄糖共转运蛋白2 ( SGLT2) 抑制剂。该药于2013年11月25日获欧盟委员会(EC) 批准，用于治疗成年人2 型糖尿病。卡格列净通过抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。

制备^[1]

卡格列净的结构主要是由糖基和芳香疏水性侧链两部分组成，根据不同的合成策略，卡格列净的合成主要有两种方式，一种是侧链和保护的葡糖酸内酯经缩合偶联得到产物，其中，侧链为 2-［( 5-溴-2-甲基苯基) 甲基］-5-( 4-氟苯基)噻吩或2-(5-碘-2-甲基苯基)甲基］-5-(4-氟苯基)噻吩；另一种方式是先制备带有糖苷键的中间体，再与相应的氯代不饱和醛缩合，构建侧链上的噻吩环得到卡格列净。

A 法：以葡萄糖酸内酯( 2) 为起始原料，在 N-甲基吗啉( NMM ) 催化下， 在四氢呋喃中与三甲基氯硅烷反应，得到关键中间体 2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(3)； 2-［( 5-溴-2-甲基苯基) 甲基］-5-( 4-氟苯基) 噻吩( 4) 在-8 ℃ 经正丁基锂处理后与化合物 3 缩合得到化合物5(缩合反应温度控制在 -7～0 ℃)；反应结束后，保持反应温度，反应液不经处理，向其中滴加甲磺酸和甲醇，慢慢升至室温搅拌后得到脱保护的化合物 6(该步反应的收率为91. 3%，产物纯度为88.5%)；化合物 6 经三乙基硅烷(Et₃SiH) 或三异丙基硅烷(TIPS) 和三氟化硼乙醚还原得到卡格列净(1)， 该步收率为56. 7%，产物纯度为99. 5%。

也可采用2-( 4-氟苯基) -5-［( 5-碘-2-甲基苯基) 甲基］噻吩(7)代替化合物 4 进行缩合，化合物 7 于-40 ℃，在正丁基锂作用下，或者在 0 ℃经异丙基氯化镁-氯化锂处理得到活性的有机金属镁格氏试剂中间体，相对于正丁基锂，采用异丙基氯化镁-氯化锂缩合的条件要温和得多，经金属活化后的活性中间体再与化合物 3 缩合，也可以得到化合物 5，化合物 5 采用和上述类似的处理方法，可得到卡格列净。

B 法: 以葡萄糖酸内酯(2) 为原料，与醋酸酐反应得到关键中间体 2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖酸内酯(8) ；在-5～0 ℃，化合物 8 和经过仲丁基氯化镁-氯化锂作用的化合物 7 反应得到缩合中间体 9; 中间体 9 经三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原得到去羟基的中间体 10( 该反应的还原剂也可用三氯化铝和四甲基二氢硅氧醚)；中间体 10 在氢氧化锂或者甲醇钠存在下脱乙酰保护基得到卡格列净。

C 法：首先以化合物 11 为原料，与特戊酰氯反应得到 1，2，3，4，6-五-O-特戊酰基吡喃葡萄糖12；12 经氢溴酸乙酸溶液溴化得到关键中间体2，3，4， 6-O-四特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(13)。再以化合物 7 为起始物，与正丁基锂作用生成锂化合物 14; 14 与二溴化锌和溴化锂发生金属交换得到活泼锌化合物15；15 与中间体 13作用，高选择性的得到 β 异构体16(该步收率为75% ) ; 在甲醇钠的作用下脱去化合物 16 的叔戊基保护基，得到卡格列净，该步收率为 95%。

D 法: 以化合物1-( 5-溴-2-甲基苯基) -2-氯乙酮(17) 为起始物，甲醇为溶剂， 在对甲苯磺酸催化下，与原甲酸三乙酯回流得到化合物 18；将18溶于干燥的四氢呋喃和甲苯中，冷却至-75 ℃，滴加正丁基锂，保持温度不高于-70 ℃，与化合物 3 缩合，加入甲磺酸和无水甲醇，淬灭处理后得到关键中间体 1-甲氧基-1，5-脱水-1-C-［3-( 2-氯乙酰基) -4-甲基苯基］-D-葡萄糖醇(19)，该步收率为 48%；化合物 19 经乙酰基保护得到化合物 20；在硫化钠的存在下， 化合物 20 与 3-氯-3-( 4-氟苯基) 丙烯(21) 缩合，生成具有噻吩环结构的化合物 22; 22 脱保护基得到化合物 23；23 经三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原得到卡格列净，后 3 步反应的收率为 36%。

E 法: 化合物 19 经乙酰基保护得到化合物20；20 与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚作用脱去甲氧基，得到立体异构中间体24；在硫化钠的存在下，化合物 24 与 21 缩合生成噻吩化合物 25；25 与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚反应将羰基还原为亚甲基，分离得到卡格列净。

临床应用和适应症^[2]

吴巧娟的研究发现给患者使用卡格列净药物均能够降低患者的空腹血糖、糖化血红蛋白及体质量，并且使用该种药物能够显著降低在治疗过程中发生低血糖的风险，虽然在生殖系统感染、多尿、尿频等症状发面相对于对照组来说还是比较高，但是在降低血糖方面还是有非常明显的效果。在临床2型糖尿病的治疗过程中有很重要的临床意义和价值。

主要参考资料

[1]陈洁,汪武卫.卡格列净合成路线图解[J].中国药物化学杂志,2015,25(03):241-243.

[2]吴巧娟.卡格列净治疗2型糖尿病的疗效和安全性临床研究[J].临床医药文献电子杂志,2016,3(45):9018-9019.