6-甲基-2-吡啶甲胺的制备方法

背景及概述^[1]

6-甲基-2-吡啶甲胺是一种有机中间体，可由6-甲基-2-吡啶腈还原得到。

制备^[1-3]

报道一、

将6-甲基-2-吡啶腈(10g，84.7mmol)溶于甲醇(100mL)中，搅拌下加入10％钯/碳 (1g)。在氮气保护下，反应混合物室温搅拌过夜，滤除固体，减压旋蒸除去有机溶剂，得到6-甲基-2-吡啶甲胺(9g，收率87％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)123.1。

报道二、

(E)-6-甲基吡啶甲醛肟的制备

向6-甲基吡啶甲醛(picolinaldehyde)的乙醇溶液(642mg,5.3mmol/2.1mL)中加入羟胺盐酸盐(368mg,5.3mmol)和KCO水溶液(0.88g/4.2mL)。然后将获得的溶液通过外部油浴加热至回流30min。将反应混合物冷却至0℃并搅拌30min。过滤收集白色固体悬浮液，滤饼用冰冷的水洗涤。将滤饼空气干燥，然后高真空干燥，获得批产物(0.565g)。合并滤液并浓缩至干。将残留物再溶于水(2mL)，冷却至0℃并搅拌20min。过滤收集固体产物，获得第二批产物(70mg)，为浅黄色固体。合并二批产物，获得(E)-6-甲基吡啶甲醛肟(88％)。LCMS(m/z)136.9(MH)0.21min。

6-甲基-2-吡啶甲胺的制备

30分钟内，向(E)-6-甲基吡啶甲醛肟(0.635g,4.66mmol)/乙酸(267μL,4.66mmol)/乙醇(10mL)溶液中分次加入锌粉(5.19g,79mmol)。将获得的混合物再搅拌30min。小份反应物的LCMS显示反应完成。通过过滤除去反应混合物中的锌沉淀，将滤液浓缩。将残留物采用过量的sat.KOH(～7mL)碱化至pH>12，与EtO(30mL)一起搅拌。收集EtO层，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物再溶于EtOAc(15mL)，经硫酸钠干燥并浓缩。获得为无色油状物的6-甲基-2-吡啶甲胺(385mg,3.15mmol,67.6％)。LCMS(m/z)123.2(MH)0.15min。

报道三、

在室温下，将2.5mL的偶氮二甲酸二异丙基酯在1.5mL的THF中逐滴地加入250mg的(6-甲基吡啶-2-基)甲醇、2.8g三苯基膦和1.6g异二氢吲哚-1，3-二酮在无水THF中的溶液中。搅拌此反应2小时并通过TLC监测。当反应完成时，浓缩溶剂，将粗物质在水和氯仿中萃取3次，然后用硫酸镁干燥。此粗品经ISCO Combi-Flash纯化得到2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮。将350mg的2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮用440μL的一水合肼在EtOH中处理并回流几小时得到6-甲基-2-吡啶甲胺。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201610679161.7 N-苯基-2--氨基嘧啶类化合物制备方法和用途

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201480056496.2 作为激酶抑制剂的氨基杂芳基苯甲酰胺

[3] [中国发明] CN200980122202.0 HEDGEHOG信号传导的吡啶基抑制剂