4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-三苯基膦内鎓甲基-1-嘧啶的制备

背景及概述

4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-三苯基膦内鎓甲基-1-嘧啶英文名称：[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]methyl-triphenylphosphanium,bromide，中文别名4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶，CAS号：885477-83-8，分子式：C34H34BrFN3O2PS，分子量：678.594，是瑞舒伐他汀母核。瑞舒伐他汀的化学名称为(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸。通过研究发现，瑞舒伐他汀钙作为一种 HMG-CoA 抑制剂，与其他的他汀类药物相比具有更好的药理学活性，此外，还具有强效、安全性高、副作用少、耐受性良好的特点，在降低心血管疾病风险中发挥着重要作用。

制备

瑞舒伐他汀的母体骨架结构为 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-取代基，嘧啶环第 5 位取代基团通常为酯基或氰基，可通过官能团反应再与侧链进行拼接制得瑞舒伐他汀。其合成主要有以下几种方法，一是尿素法，该方法以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯(或异丁酰乙腈)和尿素为主要原料，通过环合、氧化、取代等步骤，得到 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-取代物。以尿素为环合反应的原料，收率较高，但是过程中产生的嘧啶 2 位羟基难以脱去，必须经历酰化使其成为易离去基团，再以 N-甲基甲磺酰胺取代，成本较高。二是异硫脲法，以苄基异硫脲与对氟苯甲醛和异丁酰乙酸甲酯反应产物 3-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-丙-2-烯酸甲酯进行反应合成嘧啶骨架。该路线反应路线很长，收率不高。三是盐酸胍法，胍的结构与 2 位含氮取代基嘧啶的结构非常契合，由此考虑到以盐酸胍作为成环的重要原料。四是硫脲法，该方法的优点在于多为室温反应，较尿素反应而言减少了羟基脱去的步骤。以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、硫脲为原料经环合、甲基化、氧化、取代、酰化等步骤合成了嘧啶环第 5 位取代基为酯基的瑞舒伐他汀母核，但在该方法中也使用了 DDQ，且反应步骤相对较长。以异丁酰乙腈取代异丁酰乙酸甲酯，合成嘧啶环第 5 位取代基为氰基的瑞舒伐他汀关键中间体 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈，同时，在温和条件下，将取代、酰化一锅法进行，并用 MnO 2 取代 DDQ，以廉价的双氧水取代间氯过氧苯甲酸，以期为他汀类药物中间体的工业化生产提供理论依据和借鉴参考[1]。其合成路线图如下图：

图1 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-三苯基膦内鎓甲基-1-嘧啶合成路线图

异丁酰乙腈的制备

在60%氢化钠 (8.93 g，0.22 mol) 中加入四氢呋喃 (150mL)，加热至60 ℃，滴加异丁酸乙酯 (21.6 g，0.186 mol)和乙腈 (9.14 g，0.22 mol) 混合物，1 h 内滴完，继续反应 6 h。气相色谱显示原料反应几乎完全，停止，减压蒸干，残余物加水 (300 mL) 溶解，用二氯甲烷洗涤 (50 mL×2)，用浓盐酸调节 pH<3，用乙酸乙酯萃取 (100 mL×3)，水洗 (50 mL)，用饱和碳酸氢钠溶液洗 (50 mL)，再水洗 (50 mL)，减压蒸干后获得红色油状物异丁酰乙腈 (19.17 g，收率 88.4%)，经气相色谱分析，纯度达到 95.2%。

4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈的制备

将异丁酰乙腈(1.00 g，9.00 mmol)、对氟苯甲醛 (1.12 g，9.00 mmol)、硫脲 (2.05 g，27.00 mmol)混合，加入乙醇 (10 mL)、氯化亚铜 (0.01 g，0.90 mmol)、浓硫酸 (0.09 g，0.90 mmol)，加热回流反应 24 h，薄层色谱分析显示反应完全，加水(10 mL)，过滤，用水:乙醇=1:1 洗涤 (20mL)，获得黄色黏稠状物质 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈 (2.00 g，收率 81.0%)。

4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-甲腈和 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈的制备

将四氢嘧啶硫酮 (5.00 g，18.2 mmol)、碳酸钾 (2.50 g，18.2 mmol) 混合，加入乙腈 (50 mL)，室温下搅拌 20 min，加入碘甲烷 (2.80 g，20.0 mmol)和乙腈 (10 mL)混合液，室温反应 2 h，薄层色谱分析显示反应完全。过滤，减压蒸干除去溶剂，残余物中加入甲苯 (100 mL)，水洗 (50 mL×2)，减压蒸干溶剂即可得 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-甲腈，基本为定量反应；所得的化合物 3 中加入甲苯 (100 mL) 溶解，然后加入活性二氧化锰 (15.00 g)，加热至 100 ℃、反应 3 h至薄层色谱分析显示化合物 3 反应完全，过滤，减压蒸干后获得黄色黏稠状物质 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈 (见图 3 中的化合物 4) (5.06 g，收率 97.0%)。

4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基嘧啶-5-甲腈的制备

在化合物 4 (1.72 g，6 mmol) 中加入甲醇 (20mL)、钨酸钠 (0.12 g)、30%双氧水 (1.36 g，12.0 mmol)、盐酸 1 滴，加热至 35 ℃搅拌 24 h，薄层色谱分析显示反应完全，加水(50 mL)，用乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，水洗 (30 mL)，减压蒸干，用异丙醇重结晶后在低温下获得黄色固体 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基嘧啶-5-甲腈 (1.63 g，收率 85.1%)。

4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈的制备

将化合物 5 (5.0 g，15.6 mmol)、N-甲基甲磺酰胺 (2.55 g，23.5 mmol)、碳酸钾 (4.3 g，31.3 mmol) 混合，加入乙腈 (50 mL)，加热至 80 ℃反应 2 h，薄层色谱分析显示反应完全，过滤，减压蒸干，用丙酮重结晶获得黄色固体 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(4.91 g，收率 90.0%，HPLC 纯度 98.0%)。熔点：211~212 ℃。

参考文献

[1] SATO K, HYODO M, AOKI M, et al. Oxidation of sulfides to sulfoxides and sulfones with 30% hydrogen peroxide under organic-solvent and halogen-free conditions [J]. Tetrahedron, 2001, 57(13): 2469-2476