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4-硝基-异吲哚啉-1-酮的制备

发布日期:2022/2/18 13:48:02

背景及概述

恶性肿瘤作为人类健康的一个劲敌,严重威胁着人们的生命安全。目前市面上有多种抗癌药物,来那度胺作为其中一种,可以通过多种途径发挥抗肿瘤作用。主要用于治疗多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合症(MDS)、白血病等肿瘤疾病。PARP-1抑制剂可以通过抑制PARP-1降低DNA修复功能,增强放疗和化疗对肿瘤疾病的治疗效果。除此之外,PARP-1抑制剂对心肌缺血、中风、创伤性中枢神经系统损伤、神经退行性疾病、糖尿病、结肠炎、关节炎和过敏性脑脊髓炎等疾病很有效。激酶抑制剂也是目前研究当中的一类新型抗癌药物,二氢异吲哚-1-酮衍生物用于预防或治疗激酶活性异常的报道。该类化合物能抑制各种蛋白激酶的活性,尤其是受体酪氨酸激酶的活性,可用于预防和治疗因激酶失调或异常引发的相关疾病,对多种肿瘤疾病均有一定程度的疗效。来那度胺和PARP-1抑制剂以及激酶抑制剂等抗癌药物当中最重要的中间体就是4-硝基异吲哚啉-1-酮,它是异吲哚啉酮类的一种重要衍生物。异吲哚啉酮广泛存在于天然产物中,在抗肿瘤、消炎、抗高血压等方面具有良好的生物活性。4-硝基异吲哚啉-1-酮作为一个非常重要的药物中间体,在医药、化学等领域应用非常广泛,是合成诸多药物的原料。但是,目前合成异吲哚啉酮的工艺均存在一定的问题,有关研究也不是特别的深入,相关资料较少。也正因为如此,许多抗癌药物的成本居高不下,抗癌新药的研发也受到了一定的阻碍,找到一种低成本,污染小,适合工业化生产异吲哚啉酮的工艺有着重要意义。

制备

以3-硝基邻苯二甲酰亚胺为原料经3步合成4-硝基异吲哚啉-1-酮,收率高,原料易获得,反应路线短,且对环境污染小,没使用到任何有毒试剂,适合工业化生产。第1步以3-硝基邻苯二甲酰亚胺(化合物Ⅰ)为原料合成3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮(化合物Ⅱ)。第2步以3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮(化合物Ⅱ)为原料合成4-硝基异吲哚啉-1-酮(化合物Ⅲ)[1]。4-硝基-异吲哚啉-1-酮的合成路线图如下:

图1 4-硝基-异吲哚啉-1-酮合成路线图

3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮(化合物Ⅱ)的合成

取3-硝基邻苯二甲酰亚胺30.0g加入到无水甲醇与二氯甲烷中,搅拌均匀后,冰浴冷却至0℃后分批加入硼氢化钠7.8g,室温搅拌。反应结束后,将反应温度升至55℃,减压蒸馏除去溶剂。冷却至室温后用蒸馏水洗涤过滤,固体在55℃的条件下减压干燥,得到淡黄色粉末状固体25.6g。收率为84.5%,产物无需精制即可进行下一步反应。

中间体4-硝基异吲哚啉-1-酮(化合物Ⅲ)的合成

取第1步产物3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮24.0g,加入二氯甲烷,搅拌均匀,再向其中加入三氟乙酸80ML,30分钟后再加三乙基硅烷30ML。反应4h后,由室温升温至50℃,减压蒸馏除去溶剂,有大量乳白色固体析出。冷却至室温,加入异丙醇,搅拌30分钟,过滤,滤饼用异丙醇洗涤,55℃条件下减压干燥得到乳白色产物19.4g,收率为87.9%。

结果与讨论

第1步反应是一个羰基的选择性还原为醇羟基的过程,反应物为3-硝基邻苯二甲酰亚胺,其相对极性较小,在强极性溶剂中溶解度不大;反应产物为3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮,其相对极性较大,较易溶于极性溶剂;还原剂为硼氢化钠,它是一个强极性的盐,易溶于极性溶剂。因此,为反应能够进行完全,缩短反应时间,溶剂的选择很重要。考察了几种常用溶剂,如甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、水、二氯甲烷等作为溶剂的反应效果:四氢呋喃气味较大,对环境影响较大;异丙醇、水分别作为溶剂时,原料及产物溶解效果均不好;二氯甲烷作溶剂时,原料溶解性较好,而硼氢化钠不溶;甲醇、乙醇作为溶剂时,硼氢化钠及产物溶解性较好,而原料的溶解度不高。由于乙醇的沸点稍高,在后处理时会加大能耗,综合考虑,选择溶解性的二氯甲烷和甲醇混合作为溶剂,并考察了它们以不同比例混合时的反应效果。发现当v(甲醇)∶v(二氯甲烷)=1∶1时,反应原料、产物、还原剂等均溶解性较好,反应速度较快,收率最高,且后处理时溶解的浓缩比较容易。因此,选择v(甲醇)∶v(二氯甲烷)=1∶1,为该反应的溶剂。

由于3-硝基邻苯二甲酰亚胺分子结构上含有两个酰氧基,涉及到选择性还原问题,选用的硼氢化钠是一个比较活泼的还原剂,因此,为减少反应过程中副反应的发生,提高产物的纯度,必须严格控制反应温度。通过大量的实验,探讨了硼氢化钠滴加过程中反应温度对反应结果的影响,随着滴加温度的提高,产物收率降低,产物纯度也降低,颜色加深;温度降低,产物的收率和纯度均有明显提高,颜色变浅,表明在低温条件下,副反应减少,杂质较少。

结论

第1步反应中:

N(3-硝基邻苯二甲酰亚胺)∶N(硼氢化钠)=1∶1.3,反应溶剂为v(甲醇)∶v(二氯甲烷)=1∶1混合液,硼氢化钠滴加温度为0~5℃,反应温度为室温,反应时间为2h。

第2步反应中:

N(3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮)∶N(三乙基硅烷)=1∶1,以二氯甲烷作溶剂,反应温度为室温,反应时间为4h。

参考文献

[1] 彭涛,周家驹.酪氨酸激酶抑制剂的研究新进展[J].化学进展,2002 , 14 ( 5 ): 355 - 359.

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