4-硝基-异吲哚啉-1-酮的制备

背景及概述

恶性肿瘤作为人类健康的一个劲敌，严重威胁着人们的生命安全。目前市面上有多种抗癌药物，来那度胺作为其中一种，可以通过多种途径发挥抗肿瘤作用。主要用于治疗多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合症（MDS）、白血病等肿瘤疾病。PARP-1抑制剂可以通过抑制PARP-1降低DNA修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤疾病的治疗效果。除此之外，PARP-1抑制剂对心肌缺血、中风、创伤性中枢神经系统损伤、神经退行性疾病、糖尿病、结肠炎、关节炎和过敏性脑脊髓炎等疾病很有效。激酶抑制剂也是目前研究当中的一类新型抗癌药物，二氢异吲哚-1-酮衍生物用于预防或治疗激酶活性异常的报道。该类化合物能抑制各种蛋白激酶的活性，尤其是受体酪氨酸激酶的活性，可用于预防和治疗因激酶失调或异常引发的相关疾病，对多种肿瘤疾病均有一定程度的疗效。来那度胺和PARP-1抑制剂以及激酶抑制剂等抗癌药物当中最重要的中间体就是4-硝基异吲哚啉-1-酮，它是异吲哚啉酮类的一种重要衍生物。异吲哚啉酮广泛存在于天然产物中，在抗肿瘤、消炎、抗高血压等方面具有良好的生物活性。4-硝基异吲哚啉-1-酮作为一个非常重要的药物中间体，在医药、化学等领域应用非常广泛，是合成诸多药物的原料。但是，目前合成异吲哚啉酮的工艺均存在一定的问题，有关研究也不是特别的深入，相关资料较少。也正因为如此，许多抗癌药物的成本居高不下，抗癌新药的研发也受到了一定的阻碍，找到一种低成本，污染小，适合工业化生产异吲哚啉酮的工艺有着重要意义。

制备

以3-硝基邻苯二甲酰亚胺为原料经3步合成4-硝基异吲哚啉-1-酮，收率高，原料易获得，反应路线短，且对环境污染小，没使用到任何有毒试剂，适合工业化生产。第1步以3-硝基邻苯二甲酰亚胺（化合物Ⅰ）为原料合成3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮（化合物Ⅱ）。第2步以3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮（化合物Ⅱ）为原料合成4-硝基异吲哚啉-1-酮（化合物Ⅲ）[1]。4-硝基-异吲哚啉-1-酮的合成路线图如下：

图1 4-硝基-异吲哚啉-1-酮合成路线图

3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮（化合物Ⅱ）的合成

取3-硝基邻苯二甲酰亚胺30.0g加入到无水甲醇与二氯甲烷中，搅拌均匀后，冰浴冷却至0℃后分批加入硼氢化钠7.8g，室温搅拌。反应结束后，将反应温度升至55℃，减压蒸馏除去溶剂。冷却至室温后用蒸馏水洗涤过滤，固体在55℃的条件下减压干燥，得到淡黄色粉末状固体25.6g。收率为84.5％，产物无需精制即可进行下一步反应。

中间体4-硝基异吲哚啉-1-酮（化合物Ⅲ）的合成

取第1步产物3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮24.0g，加入二氯甲烷，搅拌均匀，再向其中加入三氟乙酸80ML，30分钟后再加三乙基硅烷30ML。反应4ｈ后，由室温升温至50℃，减压蒸馏除去溶剂，有大量乳白色固体析出。冷却至室温，加入异丙醇，搅拌30分钟，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，55℃条件下减压干燥得到乳白色产物19.4g，收率为87.9％。

结果与讨论

第1步反应是一个羰基的选择性还原为醇羟基的过程，反应物为3-硝基邻苯二甲酰亚胺，其相对极性较小，在强极性溶剂中溶解度不大；反应产物为3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮，其相对极性较大，较易溶于极性溶剂；还原剂为硼氢化钠，它是一个强极性的盐，易溶于极性溶剂。因此，为反应能够进行完全，缩短反应时间，溶剂的选择很重要。考察了几种常用溶剂，如甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、水、二氯甲烷等作为溶剂的反应效果：四氢呋喃气味较大，对环境影响较大；异丙醇、水分别作为溶剂时，原料及产物溶解效果均不好；二氯甲烷作溶剂时，原料溶解性较好，而硼氢化钠不溶；甲醇、乙醇作为溶剂时，硼氢化钠及产物溶解性较好，而原料的溶解度不高。由于乙醇的沸点稍高，在后处理时会加大能耗，综合考虑，选择溶解性的二氯甲烷和甲醇混合作为溶剂，并考察了它们以不同比例混合时的反应效果。发现当ｖ（甲醇）∶ｖ（二氯甲烷）＝1∶1时，反应原料、产物、还原剂等均溶解性较好，反应速度较快，收率最高，且后处理时溶解的浓缩比较容易。因此，选择ｖ（甲醇）∶ｖ（二氯甲烷）＝1∶1，为该反应的溶剂。

由于3-硝基邻苯二甲酰亚胺分子结构上含有两个酰氧基，涉及到选择性还原问题，选用的硼氢化钠是一个比较活泼的还原剂，因此，为减少反应过程中副反应的发生，提高产物的纯度，必须严格控制反应温度。通过大量的实验，探讨了硼氢化钠滴加过程中反应温度对反应结果的影响，随着滴加温度的提高，产物收率降低，产物纯度也降低，颜色加深；温度降低，产物的收率和纯度均有明显提高，颜色变浅，表明在低温条件下，副反应减少，杂质较少。

结论

第1步反应中：

N（3-硝基邻苯二甲酰亚胺）∶N（硼氢化钠）＝1∶1.3，反应溶剂为ｖ（甲醇）∶ｖ（二氯甲烷）＝1∶1混合液，硼氢化钠滴加温度为0～5℃，反应温度为室温，反应时间为2ｈ。

第2步反应中：

N（3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮）∶N（三乙基硅烷）＝1∶1，以二氯甲烷作溶剂，反应温度为室温，反应时间为4ｈ。

参考文献

[1] 彭涛，周家驹．酪氨酸激酶抑制剂的研究新进展［Ｊ］．化学进展，２００２ ， １４ （ ５ ）： ３５５ － ３５９．