N-BOC-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的制备方法

背景及概述^[1-2]

N-BOC-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯是一种有机中间体，可由N-叔丁氧羰基丙烯胺为原料通过两步反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

(1)2,2’-[1-(叔丁氧基)吡咯烷-3,4-二基]二乙酸的制备。

将高锰酸钾(1.49g,9.39mmol)溶于水(15mL)，冷却至5℃，缓慢滴加3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯(700mg,3.13mmol)溶于丙酮(5mL)的溶液，加完继续5℃反应3小时。加入亚硫酸氢钠饱和溶液破坏过量的高锰酸钾，用1N HCl调pH至2，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，旋干得白色泡沫状固体900mg，即为2,2’-[1-(叔丁氧基)吡咯烷-3,4-二基]二乙酸，不纯化直接进行下一步反应。

(2)5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备。

将2,2’-[1-(叔丁氧基)吡咯烷-3,4-二基]二乙酸(900mg,3.13mmol)溶于乙酸酐(15mL)，加入乙酸钠(231mg,2.82mmol)，120℃反应2小时。待反应液冷至室温，过滤，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得390mg淡黄色油状物，即为5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯，两步收率：55％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.67(m,2H),3.23(m,2H),2.94(m,2H),2.50(m,2H),2.17(m,2H),1.48(s,9H)。

报道二、

第1步：叔丁基烯丙基(撑-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(2B)

tert-butyl allyl(prop-2-yn-1-yl)carbamate

将N-叔丁氧羰基丙烯胺2A(20g,127.39mmoL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，将氢化钠(7.6g,60％,191.08mmoL)用正己烷处理后，加入N,N-二甲基甲酰胺(400mL)，于氮气保护下，0℃下滴加到反应液中，0℃下搅拌30分钟，升至室温下继续反应20分钟。在冰浴下滴加入溴丙炔(30.3g,245.78mmoL)，保持0℃搅拌30分钟。将反应液缓慢加入碎冰中处理过量的氢化钠，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1～50:1)，得到黄色液体2B(21g,产率85％)。

MS m/z(ESI):140.1[M+1]。

第2步：N-BOC-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯(2C)

tert-butyl 5-oxohexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate

将化合物2B(39g,202.2mmoL)溶于乙二醇二甲醚(275mL)中，加入八羰基二钴(83g,242.7mmoL)、水(82.4mL)，搅拌30分钟，升温到84℃回流搅拌16小时。将反应液浓缩，加入饱和食盐水(500mL)、乙酸乙酯(250mL)及1mol/L的盐酸(240mL)溶解残余固体。分液，水相用乙酸乙酯(250mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(250mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，加压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1～2:1)，得到淡黄色固体2C(27.6g,产率61.3％)。

MS m/z(ESI):170.1[M+1]；

H NMR(400MHz,CDCl):δ3.68-3.64(m,2H),3.24-3.21(d,2H),2.97-2.88(m,2H),2.52-2.45(dd,2H),2.20-2.14(dd,2H),1.46(s,9H)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201610011327.8 FXR受体调节剂及其制备方法和用途

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201610736613.0 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途