N-苄氧羰酰基-L-苏氨酸甲酯的合成方法

背景及概述^[1]

N-苄氧羰酰基-L-苏氨酸甲酯是一种氨基酸衍生物，可由苏氨酸作为原料通过两步反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

1.1000ml三口烧瓶加入 70g L-苏氨酸和500ml甲醇，控制温度0℃以下，滴加64 ml氯 化亚砜。滴加完，加热回流4小时。55℃减压蒸馏至干得到L-苏氨酸甲酯盐酸盐 油状物 100g。以产率100%计算下步反应；

2.在2L的烧杯中，加入L-苏氨酸甲酯盐酸盐 100g ，水600ml,碳酸氢钠调pH至碱性后， 滴加z-cl 110 g 并用2moc/l的氢氧化钠调pH在8-9反应。反应结束，加入醋酸乙酯 1L 萃 取，500ML水洗，500ml饱和盐水洗，100g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏至固体析出，加石 油醚600Ml 结晶，抽滤，烘干得N-苄氧羰酰基-L-苏氨酸甲酯 140g，产率 89.1%；

报道二、

(2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酸甲酯(4S-H)的合成：

在0℃下向L-苏氨酸(50g，420mmol)于CH3OH(250mL)中的搅 拌溶液中添加亚硫酰氯(62.4mL，840mmol)，并且在75℃下搅拌6h。 在起始材料完成(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物以获得 4S-H(60g，粗产物)。将此材料直接用于下一个步骤而不用进行进一 步纯化。H-NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ8.45(s,2H),5.70(s,1H), 4.12-4.10(m,1H),3.90(s,1H),3.73(s,3H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H)。

N-苄氧羰酰基-L-苏氨酸甲酯(4S-I)的合成：

在0℃下向4S-H(60g，353mmol)于水/1,4二噁烷(150mL/300 mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(88.9g，1.059mol)并且搅拌15 min。将反应混合物冷却至0℃。逐滴添加Cbz-Cl(60.7mL，426mmol) 并且搅拌1h。将反应混合物搅拌至RT并搅拌12h。在起始材料完 成(通过TLC)之后，用EtOAc(300ml)稀释反应物质。用(2x200mL) 饱和NaHCO3溶液洗涤分离的有机层，然后用盐水溶液(2x100mL)洗 涤。用无水Na2SO4干燥有机层，将其过滤并且在减压下浓缩，以获 得粗材料，用正己烷(500mL)研磨所述粗材料，以获得作为白色固体 的4S-I(70g，74％)。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.37-7.30(m,5H),7.20(d,J＝ 8.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.78(d,J＝6.8Hz,1H),4.09-4.05(m,2H), 3.64(s,3H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMSm/z:268.2[M++1]

参考文献

[1] [中国发明] CN201610834762.0 一种Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨醇的合成方法

[2] [中国发明] CN201480018641.8 螺-内酰胺NMDA受体调节剂及其用途