CX-4945的制备方法

背景及概述^[1]

5-[(3-氯苯基)氨基]-苯并[C]-2,6-萘啶-8-羧酸是一种有机中间体，可由3‑溴‑4‑吡啶羧酸为原料通过五步反应制备得到。

制备^[1]

用浓硫酸(5mL)处理在乙醇(100mL)中的3‑溴‑4‑吡啶羧酸(3.0g，14.9 mmol)。使混合物达到回流，在此时，所有物质进入溶液中。回流12小时以后， LCMS指示反应结束。将反应混合物冷却至室温，并在旋转蒸发器上浓缩至 最初体积的1/3。然后用250mL乙酸乙酯稀释混合物，并用饱和碳酸氢钠水 溶液洗涤2次。在旋转蒸发器上浓缩，产生3.25g乙基酯，为微黄色油，其 对于以后的化学转化而言是足够纯的。LCMS(ESI)216.2(M+1)+。

在烧瓶中合并3‑溴‑4‑吡啶羧酸乙酯(1.15g，5.0mmol)、2‑氨基‑4‑甲氧基 羰基‑苯基硼酸(1.04g，4.5mmol)、醋酸钠(1.64g，20mmol)、1，1’‑二(二苯基 膦基)二茂铁氯化钯(II)(与二氯甲烷络合)(182mg，0.25mmol)和二甲基甲酰 胺(7.5mL)。将烧瓶抽真空，充入氮气，如此进行2次，并在搅拌下加热至 125℃且保持12小时，或直到LCMS指示没有任何原料。将混合物冷却至室 温，加入水(100mL)，以形成褐色沉淀物。过滤沉淀物，得到637mg 5‑氧代 ‑5，6‑二氢苯并[c][2，6]二氮杂萘‑8‑羧酸甲酯(methyl 5‑oxo‑5，6‑dihydrobenzo[c][2，6]naphthyridine‑8‑carboxylate)。LCMS(ESI)255.4 (M+1)+。

将5‑氧代‑5，6‑二氢苯并[c][2，6]二氮杂萘‑8‑羧酸甲酯(200mg，0.787 mmol)与磷酰氯(1mL)合并，并加热至回流。2小时后，LCMS指示没有任何 原料。在减压下去除挥发物。将残余物吸收到二氯甲烷(50mL)中，并用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。有机相经硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上浓缩， 得到5‑氯苯并[c][2，6]二氮杂萘‑8‑羧酸甲酯(140mg)，为淡灰色固体。LCMS (ESI)273.3(M+1)+。

在微波管中，将5‑氯苯并[c][2，6]二氮杂萘‑8‑羧酸甲酯(20mg，0.074 mmol)与苯胺(60mg，0.65mmol)和N‑甲基吡咯烷酮(0.2mL)合并，将混合物 加热至120℃且保持10分钟，在此时，LCMS指示反应结束，因为指示没有 任何原料。然后通过HPLC纯化混合物，得到酯(22mg)，或者用6N氢氧化 钠处理它，得到酸(19mg)。LCMS(ESI)316.3(M+1)+。1HNMR(400MHz， CD3OD)10.17(1H，s)，9.67(1H，br)，8.99(1H，d，5.9Hz)，8.83(1H，d，8.6Hz)， 8.62(1H，d，5.9Hz)，8.24(1H，d，1.6Hz)，8.04(1H，s)，8.02(1H，s)，7.93(1H，dd， 8.2，1.6Hz)，7.43(1H，d，7.4Hz)，7.41(1H，d，7.4Hz)，7.10(1H，m)。

在烧瓶中，将5‑氯苯并[c][2，6]二氮杂萘‑8‑羧酸甲酯(232mg，0.853mmol) 与间‑氯苯胺(217mg，1.71mmol)和N‑甲基吡咯烷酮(1mL)合并，将混合物 加热至80℃且保持2小时，在此时，LCMS指示反应结束，因为指示没有任 何原料。将混合物溶解于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经Na2SO4 干燥。通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/己烷的1∶1‑9∶1梯度)纯化该物质，得到 酯。将该物质溶解于甲醇和6N NaOH水溶液中，将混合物在50℃搅拌30分 钟。在真空中去除挥发物。使用己烷和乙酸乙酯的混合物，从醋酸/THF/甲醇 研磨残余物。过滤，并干燥，得到147mg 5-[(3-氯苯基)氨基]-苯并[C]-2,6-萘啶-8-羧酸。LCMS(ESI)350(M+1)+。1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.21 (s，1H)，9.72(br s，1H)，9.02(d，J＝5.6，1H)，8.89(d，J＝8.8，1H)，8.62(d，J＝5.6， 1H)，8.31(br s，1H)，8.28(d，J＝1.6，1H)，8.10(br d，J＝8，1H)，7.99(dd，J＝2，J ＝8.4，1H)，7.46(t，J＝8.0，1H)，7.16(br d，J＝7.2，1H)ppm。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2010121225, 21 Oct 2010