2-甲基-3-甲氧基苯胺的制备方法

发布日期:2022/2/15 14:29:51

背景及概述^[1-2]

2-甲基-3-甲氧基苯胺是一种有机中间体，可由2‑甲基‑3‑硝基苯酚为原料，甲基化得到2‑甲基‑1‑(甲氧基)‑3‑硝基苯，然后还原硝基得到2-甲基-3-甲氧基苯胺。

制备^[1-2]

报道一、

在反应瓶中加入1000g水，开启搅拌，缓慢加入180g氢氧化钠，控制温度在0‑5℃，缓慢滴加188g溴，保温反应1h，次溴酸钠制备好后保温待用。取另一反应瓶加入1500g水，9g氢氧化钠，搅拌溶清后，加入185.6g化合物(I)，并降温至0‑5℃，向体系内缓慢滴加已制备好的次溴酸钠溶液，固体逐渐溶清，之后保温2h，跟踪反应至原料≤5％，即可终止反应，自然升至室温，搅拌待用。取另一反应瓶，加入460g水并升温至80‑85℃，滴加入上述制备好的反应液，颜色变为棕褐色，滴加完后，在90‑100℃保温反应12h，跟踪反应至结束，降温至25‑30℃，用甲苯提取两次，再用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，得到的粗品为褐色液体。

在反应瓶中加入88g甲醇，降温至0‑5℃，滴加乙酰氯，放热剧烈，保温反应0.5h，HCl/MeOH溶液制备完毕，待用。将上一步中得到的褐色粗品加入377g甲基叔丁基醚中，开启搅拌，降温至0‑5℃，将HCl/MeOH溶液滴加入该体系内，有固体析出，保温反应1h，抽滤、洗涤，得到(II)的盐酸盐。

在反应瓶中加入水900g，再加入上述(II)的盐酸盐，开启搅拌，再加入43g氢氧化钠和190g水的的溶液，370g二氯甲烷，搅拌30分钟，静止分层，得到有机层，再干燥、抽滤、浓缩，得到黑色油状物138.4g，收率为85.2％，HPLC纯度为92％。

报道二、

2‑甲基‑1‑(甲氧基)‑3‑硝基苯的制备

0°C下向2‑甲基‑3‑硝基苯酚(15.3g,100mmol)的DMF(150mL)溶液中加入氢化钠(60%矿物油溶液,2.6g,110mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。加入甲基碘(28.4g,200mmol)，将混合物加热至80°C、5小时。加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(3次100mL)。合并的乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，真空浓缩获得残余物，其通过硅胶柱色谱纯化(PE:EtOAc=5:1)。蒸发获得黄色固体状的标题化合物(14.4g)。

2‑甲基‑3‑甲氧基苯胺的制备

向2‑甲基‑1‑(甲氧基)‑3‑硝基苯(1.67g)的甲醇(50mL)溶液中加入Pd/C(10%,50mg)，将反应混合物在H2气氛中搅拌1小时。硅藻土过滤混合物。蒸发获得固体状的2‑甲基‑3‑甲氧基苯胺(1.31g)。