7-溴-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的制备方法

背景及概述^[3]

7-溴-3,4-二氢喹唑啉-4-酮是一种喹唑酮化合物。喹唑酮是一类具有良好生物医药活性的含氮杂环化合物，由于其具有广泛的生物和药物活性，引起了科学家们极大研究兴趣。近年来的研究表明，喹唑酮化合物的多重生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体（EGFR）或其络氨酸激酶（EGFR-TK）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、神经生长因子受体（NGFR）及其它多个作用靶点的抑制活性，从而发挥抗癌，抗菌，抗病毒等多种药理活性。一些重要的天然生物碱也含有喹唑酮类骨架，如具有抗疟疾作用的常山碱。喹唑酮还是精细化工和医药生产的重要中间体，如由喹唑酮经氯化、氨化后得到的4-氨基喹唑啉是一系列药物如吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）的基本骨架。因此，合成喹唑酮的新方法一直受到广泛关注。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1:2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的合成

室温下，向单口瓶中加入2-氨基-4-溴苯甲酸(12.0g，55.5mmol)和MeOH(200mL)，0℃下滴加浓硫酸(12mL)，80℃反应48h后终止，将反应冷却至室温，浓缩，将残余液体倒入缓慢倒入冰水中，用饱和NaHCO3调pH至8，用EA萃取，有机相水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(PE/EA体系)，得白色固体11g，收率87％。

步骤2: 7-溴-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的合成

室温下，向30mL微波管中加入2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(2.5g，10.86mmol)和甲酰胺(18mL)，200℃微波反应1h后终止，共两批，冷却至室温，加EA溶解，水洗两次，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，粗品直接用于下一步。

报道二、

将2-氨基-4-溴苯甲酰胺(107mg,0.5mmol)、[Cp*Ir(2,2’-bpyO)(H2O)](5.4mg,0.005mmol,1mol％)、碳酸铯(49mg,0.15mmol,0.3equiv.)和甲醇(0.5ml)依次加入到干燥的5mL微波反应管中。微波管内氮气保护，置于单模压力微波合成器中(Discover CEM,USA)。反应混合物在130℃下反应2小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：80％

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,1H,J＝1.6Hz,ArH),8.14(s,1H,ArH),7.87(dd,1H,J＝8.6Hz and 1.6Hz,ArH),7.56(d,1H,J＝8.6Hz,ArH)；13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ161.7,148.6,148.2,136.2,129.2,127.9,124.3,118.1.

参考文献

[1] [中国发明] CN201910468248.3 人表皮生长因子受体抑制剂及其制备方法和应用

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201610284502.0 一种使用甲醇作为原料合成喹唑啉酮衍生物的方法

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201410068513.6 一种在水相中微波催化制备喹唑酮化合物的方法