2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法

背景及概述^[1]

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，CAS：79456-26-1，淡黄色粉末，熔点84-94℃。作为氟啶胺制备的关键中间体。氟啶胺生产工艺技术是农药中间体精细化工生产中新型取代苯胺类广谱杀菌剂的新型工艺技术，氟啶胺具有持效期长等优良特点，同时氟啶胺对灰葡萄孢引起的多种灰霉病有特效。同苯并咪唑类、二羧酰亚胺类及目前市场上已有的杀菌剂无交互抗性。对交链孢属、疫霉属、单轴霉属、核盘菌属和黑星菌属等病菌引起的病害亦有良好的活性。

制备^[1-4]

报道一、

将2-氨基吡啶(9.4g,1.0mol)加入MIBK(48mL)，搅拌至溶清，使用冰机进行降温至-5～0℃。将NBS(18.2g,0.102mol)溶解在MIBK(100mL)溶剂中。控制反应温度在-5～5℃将NBS溶液滴加到2-氨基吡啶溶液内，滴加时间控制1.5-2小时，滴加结束后，控制釜温在-5～5℃保温反应4小时。液相分析2-氨基吡啶含量为0.01％。

将NCS(15.4g,0.115mol)溶解在MIBK(160mL)中，将溶清NCS溶液投入上述反应釜内，控制釜温90～100℃，保温反应15小时，液相分析2-氨基-5-溴吡啶含量为0.03％。减压蒸馏，脱除90％以上MIBK溶剂后，加入乙醇(150mL)和水(15mL)混合溶剂，升温至60～70℃溶解后重结晶处理，抽滤、淋洗，得到2-氨基-3-氯-5-溴吡啶。

将上述2-氨基-3-氯-5-溴吡啶固体加入二氧六环(162mL)升温至55～60℃溶解，依次投加PdCl2dppf催化剂(0.73g,0.001mol)、醋酸钾(14.7g,0.15mol)和CH3BF3K(19.4g,0.11mol)，控制釜温在80～100℃反应12小时，液相分析2-氨基-3-氯-5-溴吡啶含量为0.05％。

将反应液降至室温，进行抽滤、二氧六环洗涤、蒸馏溶剂，活性碳脱色，乙醇和庚烷(1/5体积比)打浆，干燥得到2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶(13.9g)。

报道二、

步，氨基化反应：

将2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶（≥98%）200g，甲苯400g投入2000mL的带机械搅拌的高压釜内，向釜内加入液氨120g，在50℃反应12小时，反应压力0.7-2MPa，反应后原料含量小于0.3%，反应结束后排压将过剩氨气用水吸收，向反应釜加入200mL水搅拌20分钟后出料，分去水相，蒸馏脱溶出甲苯后得产物固体产物2-氨基-3,6-二氯-5-三氟甲基吡啶，含量95%。收率92%。

第二步，锌还原反应：

将步制得的2-氨基-3,6-二氯-5-三氟甲基吡啶（含量95%）40g（0.165mol），甲苯200g，锌粉16g（0.244mol），四丁基溴化铵1g，投入带机械搅拌的500mL四口瓶中，在30℃条件下向四口瓶内缓慢滴加50%硫酸98g，2小时滴完，滴加完毕25℃条件下反应4小时，取样检测2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶转化68%，将反应液加用氨水中和至PH为8，抽滤后分出甲苯相，用120g15%盐酸酸洗甲苯相，酸水分出中和至PH=7(用液碱中和,下同)，抽滤出淡黄的固体经烘干的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶19.8g，含量99.6%。

报道三、

向500mL高压釜中投入2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶47.3g(0.2348mol、99％、1.0eq)，THF120mL，关闭高压釜。氮气置换三次，向体系中通液氨12.0g(0.7044mol、3.0eq)，体系内压力约0.5Mpa。升温至30℃保温憋压反应25h，体系压力从0.9Mpa降到0.7Mpa，取样HPLC中控原料反应完全。将体系降至常温后泄压排气至常压，并用四氢呋喃吸收释放出的氨气。反应液取出，过滤，得到胺化物的四氢呋喃溶液。

报道四、

一种2-氨基-3-氯-5三氟甲基吡啶的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：

①向1L高压釜内依次加入2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶200g、异丙醇120g与25％氨水240g，密闭加热至80℃，加压至0.3MPa，恒温反应3h；

②将步骤①所得产品降温泄压，过量氨气用水吸收，将反应液加入到500mL四口瓶内，在搅拌条件下降温至0℃，过滤，得到2-氨基-3-氯-5三氟甲基吡啶，其纯度为99.9％、收率为99.1％。

参考文献

[1][中国发明]CN202011315193.1一种合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法

[2][中国发明]CN202010401223.4一种制备2-氨基-3氯-5-三氟甲基吡啶的方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN201910391347.6一种氟啶胺的合成工艺

[4][中国发明]CN201710246659.9一种2-氨基-3-氯-5三氟甲基吡啶的合成方法