6-硝基吲哚啉的应用

背景及概述^[1]

6-硝基吲哚啉可用于制备PAR-1拮抗剂RWJ-58259。抑制血小板的活化和聚集是预防和治疗粥样硬化血管血栓事件 形成的重要手段之一。现有的抗血小板药物包括阿司匹林、噻吩吡啶、 糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体抗结剂和西洛他唑。虽然单独或联合应 用降低了血管事件的发生率，但由于药物同时抑制了血小板正常的凝 血功能，增加了患者出血的概率。正处于临床试验研究阶段的另一大 类抗血小板物：PAR-1拮抗剂RWJ-58259，PAR-1拮抗剂RWJ-58259 具有抗血栓，粥样硬化，抗炎症和抗癌功效。通过选择性地阻滞凝血 酶介导的血小板活化作用，抑制血小板的激活和聚集。理论上认为不 干扰正常血小板保护性的凝血途径，被期待成为不增加血风险但具备 良好的降低血管事件的新型抗血小板药物。TM作为RWJ-58259化合物的重要片段，其在制备RWJ-58259的过程中起着举足轻重的作用。

应用^[1]

6-硝基吲哚啉合成TM的方法如下：

步骤1：中间体(2)的合成

50L反应釜中加入6－硝基吲哚(515.6g，3mol)，水(40L)， 亚硝酸钠(1416g，20mol)，机械搅拌下，滴加6N浓盐酸(4L， 24mol)，经TLC或HPLC检测，约6个小时反应完毕，二氯甲 烷萃取三次(10L*3)，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥得520g中 间体(2),产率89.8％。

1H NMR(DMSO，400MHz,)δ8.15，8,26，8.63(苯环3H， 单峰),10.20(醛基1H，单峰)，15.01(吲唑1H，单峰)。

步骤2：中间体(3)的合成

将上述干燥(520g，2.72mol)中间体(2)加入10L反应釜中， 随后加入DMF(5L)，以及碳酸铯(1329.3g，4.08mol)室温搅 拌，缓慢滴加2，6-二氯苄溴(879.4g，2.992mol)，加热到50℃ 搅拌16小时，TLC显示反应完全，20L水溶解DMF以及无机盐， 反应液用二氯甲烷(5L*3)萃取，合并有机相，H2O(5L*2)洗 涤，饱和食盐水(2L*4)洗涤，干燥得761.9g中间体(3)，产率 80.0％，重结晶后，直接用于下一步。

1H NMR(DMSO，400MHz,)δ5.76(s,2H,亚甲基-二氯苯), 7.25-7.43 and 7.40-7.57(2m,3H,二氯苯),8.10[s,2H,4-H and 5-H(吲唑)],8.25[s,1H,7-H(吲唑)],9.98(醛基1H，单峰)

步骤3：中间体(4)的合成

将上述干燥(761.9g,2.18mol)中间体(3)加入50L反应釜中， 随后加入30L二氯甲烷，DMF(3L)，乙酸(400ml)，吡咯烷(322.4g， 4.53mol)，室温搅拌1小时，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1438.3g， 6.79mol)，TLC显示反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，分液收 集二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(5L*2)萃取两次，合并有机相， 饱和碳酸氢钠洗涤2次，饱和食盐水洗涤4次，干燥得667.9g中间体 (4)，产率75.6％。

1H NMR(DMSO，400MHz,)δ1.64-2.41,(2s,8H,吡咯烷), 3.87(s,2H,亚甲基-吡咯烷),5.92(s,2H,亚甲基-二氯苯), 7.42-7.46and 7.54-7.57(2m,3H,二氯苯),7.95-8.06[m,2H,4-H and 5-H(吲唑)],8.80[s,1H,7-H(吲唑)]

步骤4：最终产品(TM)的合成

将上述(667.9g，1.65mol)中间体(4)加入50L反应釜中，30L 乙醇，50g Pd/C，水合肼(200ml，3.30mol)，加热回流，TLC显 示反应完全，冷却过滤Pd/C，减压除去溶剂，得粗品600g，重结 晶得450g纯品，产率72.6％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62-2.49[4m,8H,(吡咯烷)], 3.66(s,2H,亚甲基-吡咯烷),5.32(s,2H,氨基-吲唑),5.45(s,2H, 亚甲基-二氯苯),6.46-7.40(m,3H,二氯苯),7.41-7.52[m,3H,吲 唑],13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ23.0(吡咯烷不接氨基亚甲 基)],46.6(亚甲基-二氯苯),51.3(亚甲基-吡咯烷),53.3[吡咯烷接 氨基亚甲基]， 111.7,114.9,120.9,128.6,130.4,132.1,135.9,142.4,142.6,147.9。

参考文献

[1] [中国发明] CN201610219341.7 一种制备1-(2,6-二氯苄基-3-（吡咯烷-1-甲基）-6-氨基吲唑的方法