氟氯西林钠的制备方法

背景及概述^[1]

氟氯西林钠，化学名为(2S,5R,6R)-6-[[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠一水合物，是一种半合成的耐青霉素酶的青霉素，它是青霉素的异噁唑衍生物，在化学结构上与目前临床所用的其它三种异噁唑青霉素(氯唑西林，双氯西林，苯唑西林)相似。主要用于治疗耐青霉素金黄色葡萄球菌的严重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化脓性扁桃体炎)、治疗感冒继发细菌感染、急慢性气管炎、支气管炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、骨髓炎、化脓性关节炎、急慢性中耳炎、鼻副窦炎、牙周炎、疖、痈、丹毒、蜂窝组织炎、破伤风、甲沟炎、创面及伤口感染、烧伤感染、导尿后引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心内膜炎、革兰阳性菌尤其是金黄色葡萄球菌引起的败血症。

制备^[1-5]

报道一、

(1)在干净的搪瓷反应釜加入二氯甲烷9L，3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸3.0kg，加入DM4.3kg。

(2)启动搅拌控温，物料维持温度5～15℃。

(3)滴加1.3kg三乙胺和亚磷酸三乙酯2.3Kg混合液,，反应3小时。

(4)反应结束加入纯化水4L，加入6-APA2.5kg，

(5)继续滴加三乙胺0.5Kg，维持温度8～15℃，pH值6.5～8.5。取样检测6-APA小于0.5％。

(6)滴加稀硫酸，调节pH值到5.0～6.5，搅拌5-10分钟，静置分层。

(7)水相加入二氯甲烷4L萃取，搅拌5-10分钟，静置分层。

(8)水相收集加入乙酸甲酯9L，继续滴加稀硫酸，调节pH到2.0-2.5。搅拌10分钟。

(9)分层，收集油相；水相加乙酸甲酯4L萃取一次分层。

(10)合并油相，油相加入0.5kg活性炭，脱色30分钟。

(11)过滤，滤液收集，滤液加入无水醋酸钠1.1kg。

(12)搅拌养晶30分钟，温度20～35℃。

(13)加入正丁醇50L，养晶20分钟。

(14)过滤，产品用乙酸甲酯20L洗涤。

(15)减压干燥得到氟氯西林钠一水化合物5.3kg，总摩尔收率为91.38％，HPLC纯度为99.81％。

报道二、

在250ml三口烧瓶中加入100ml二氯甲烷，12.0g(46.9mmol)起始原料1，搅拌，降温至-5～0℃，滴加5.2g(51.6mmol)三乙胺，料液澄清后，滴加5.8g(48.3mmol)特戊酰氯，控温-5～0℃，滴毕反应40min，得混酐；

在500ml三口烧瓶中加入100ml二氯甲烷，10.0g(46.2mmol)6-APA，9.3g(92.4mmol)三乙胺，控温30～35℃，搅拌至料液澄清。降温至-5℃，滴加上述步骤制备的混酐，控温-5～0℃，反应1h，然后减压蒸除二氯甲烷，得油状物。向所得油状物中加入30ml丙酮，搅拌10分钟，过滤除去三乙胺盐酸盐，得氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液；

将氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液加入到500ml三口烧瓶中，然后加入异辛酸钠乙酸乙酯溶液(8.0g异辛酸钠+240ml乙酸乙酯)和1ml水，控温20～25℃，搅拌析晶3h，经过滤、洗涤及烘干得氟氯西林钠一水合物20.3g，纯度99.2％，收率87.6％。

报道三、

二氯甲烷110ml，加入20.7ml三氯氧磷，20～25℃滴加N,N-二甲基甲酰胺16.3ml，滴加完毕，保温反应1小时，分批加入3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸28.4g，保温反应2小时，降至5℃备用。

碳酸氢钠15.17g，水200ml，搅拌溶清，6-APA20g，溶清后，降温到15～20℃，滴加上步酰氯溶液，30分钟滴完，控温反应30～60分钟，反应完毕，用2N盐酸酸化，酸化到PH=2.0，静止分层，水相用80ml二氯甲烷萃取，合并有机相。

减压浓缩至黏稠油状物，加入甲醇100ml，降温至0～5℃，缓慢滴加100ml水，结晶析出后，保温搅拌20分钟，继续滴加100ml水，然后保温搅拌60分钟，过滤，水洗，烘干得氟氯西林酸39g，收率93.1%，纯度＞98.5%，水分＜0.2%。

氟氯西林酸39g，加入乙酸乙酯200ml，搅拌溶解，在17～25℃，滴加22g异辛酸钠在100ml乙醇中的溶液，结晶析出后，保温搅拌2小时，降温至0℃搅拌1小时，过滤，冷乙醇洗涤，烘干得氟氯西林钠一水合物34.8g，收率85.1%，纯度99.6%。

报道四、

在反应瓶中加入100g水，搅拌下加入20.0g6-APA，降温至0～5℃。称取10.6g碳酸钠溶解在100mL水中，配成1mol/L碳酸钠溶液；控温10℃以下，将碳酸钠溶液滴加到反应瓶中，得6-APA钠盐水溶液；

将28.0g3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯分4批加入到反应瓶中，加料时间控制为1小时。保温20～25℃反应4小时；将1mol/L稀盐酸滴加到上述反应液中，调节pH到2.5；

将400g乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌，分液，分出乙酸乙酯相。乙酸乙酯相用200g饱和食盐水洗涤，分液，再用20g无水硫酸钠干燥30分钟；过滤，得氟氯西林酸的乙酸乙酯溶液；

称取18.0g异辛酸钠溶解于108mL乙酸乙酯中，配成1mol/L异辛酸钠溶液；将异辛酸钠溶液滴加到氟氯西林酸的乙酸乙酯溶液中，滴毕，析出白色固体；降温至5～10℃析晶3小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗两次，50℃真空干燥，得氟氯西林钠一水合物41.3g，产品纯度99.8%（HPLC），收率90.6%。

报道五、

将10g6‑APA加入40ml水中，冰浴降温，用氨水调节pH至7.0‑9.0，加入10ml丙酮制成溶液A；

将13.5g3‑(2‑氯‑6‑氟苯基）‑5‑甲基异恶唑‑4‑碳酰氯加入67.5ml乙酸乙酯中，制成溶液B；

将溶液B加入溶液A中，控制体系温度‑5℃～10℃，用氨水调节反应液pH到5.5‑7.5，液相检测溶液中氟氯西林钠的含量为0.14g/ml,酰化反应结束；

加入盐酸调节体系pH到1.8‑2.8，加入乙酸乙酯溶液进行萃取，然后分液，弃去水相，控制有机相温度为25℃，加入质量体积比浓度为10%的异辛酸钠DMF（二甲基甲酰胺）溶液30ml，进行成盐反应，当晶体析出后，养晶30分钟，继续缓慢加入剩余异辛酸钠溶液，异辛酸钠总用量与6‑APA的摩尔比=1.1∶1，加完后保温搅拌2小时；

抽滤、滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤两次，各浸泡1小时，抽真空50℃干燥即得白色结晶性粉末（即氟氯西林钠晶体）。收率为81.95%，晶粒100μm，pH为5.5，含量为100.5%，气相色谱法检测残留溶媒为2800ppm，元素分析,C19H16ClFN3NaO5S•H2O,实测值(%):C,47.65;H,4.02;Cl,7.6;F,N,8.6;S,6.75;Na,5.1;H2O,3.81;理论值:C,47.95;H,4.0;Cl,7.45;N,8.85;S,6.75;Na,4.85;H2O,4.0。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201811404988.2一种氟氯西林钠的合成方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201410613072.3一种氟氯西林钠的制备方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN201210566970.9一种氟氯西林钠的合成方法

[4][中国发明,中国发明授权]CN201510380228.2一种氟氯西林钠一水合物的合成方法

[5][中国发明]CN201210191100.8一种氟氯西林钠的制备方法