氟氯西林钠的制备方法
发布日期:2022/2/7 9:58:08
背景及概述[1]
氟氯西林钠,化学名为(2S,5R,6R)-6-[[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]羰基]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠一水合物,是一种半合成的耐青霉素酶的青霉素,它是青霉素的异噁唑衍生物,在化学结构上与目前临床所用的其它三种异噁唑青霉素(氯唑西林,双氯西林,苯唑西林)相似。主要用于治疗耐青霉素金黄色葡萄球菌的严重感染,以及呼吸道感染(如急性咽炎、化脓性扁桃体炎)、治疗感冒继发细菌感染、急慢性气管炎、支气管炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、骨髓炎、化脓性关节炎、急慢性中耳炎、鼻副窦炎、牙周炎、疖、痈、丹毒、蜂窝组织炎、破伤风、甲沟炎、创面及伤口感染、烧伤感染、导尿后引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心内膜炎、革兰阳性菌尤其是金黄色葡萄球菌引起的败血症。
制备[1-5]
报道一、
(1)在干净的搪瓷反应釜加入二氯甲烷9L,3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸3.0kg,加入DM4.3kg。
(2)启动搅拌控温,物料维持温度5~15℃。
(3)滴加1.3kg三乙胺和亚磷酸三乙酯2.3Kg混合液,,反应3小时。
(4)反应结束加入纯化水4L,加入6-APA2.5kg,
(5)继续滴加三乙胺0.5Kg,维持温度8~15℃,pH值6.5~8.5。取样检测6-APA小于0.5%。
(6)滴加稀硫酸,调节pH值到5.0~6.5,搅拌5-10分钟,静置分层。
(7)水相加入二氯甲烷4L萃取,搅拌5-10分钟,静置分层。
(8)水相收集加入乙酸甲酯9L,继续滴加稀硫酸,调节pH到2.0-2.5。搅拌10分钟。
(9)分层,收集油相;水相加乙酸甲酯4L萃取一次分层。
(10)合并油相,油相加入0.5kg活性炭,脱色30分钟。
(11)过滤,滤液收集,滤液加入无水醋酸钠1.1kg。
(12)搅拌养晶30分钟,温度20~35℃。
(13)加入正丁醇50L,养晶20分钟。
(14)过滤,产品用乙酸甲酯20L洗涤。
(15)减压干燥得到氟氯西林钠一水化合物5.3kg,总摩尔收率为91.38%,HPLC纯度为99.81%。
报道二、
在250ml三口烧瓶中加入100ml二氯甲烷,12.0g(46.9mmol)起始原料1,搅拌,降温至-5~0℃,滴加5.2g(51.6mmol)三乙胺,料液澄清后,滴加5.8g(48.3mmol)特戊酰氯,控温-5~0℃,滴毕反应40min,得混酐;
在500ml三口烧瓶中加入100ml二氯甲烷,10.0g(46.2mmol)6-APA,9.3g(92.4mmol)三乙胺,控温30~35℃,搅拌至料液澄清。降温至-5℃,滴加上述步骤制备的混酐,控温-5~0℃,反应1h,然后减压蒸除二氯甲烷,得油状物。向所得油状物中加入30ml丙酮,搅拌10分钟,过滤除去三乙胺盐酸盐,得氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液;
将氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液加入到500ml三口烧瓶中,然后加入异辛酸钠乙酸乙酯溶液(8.0g异辛酸钠+240ml乙酸乙酯)和1ml水,控温20~25℃,搅拌析晶3h,经过滤、洗涤及烘干得氟氯西林钠一水合物20.3g,纯度99.2%,收率87.6%。
报道三、
二氯甲烷110ml,加入20.7ml三氯氧磷,20~25℃滴加N,N-二甲基甲酰胺16.3ml,滴加完毕,保温反应1小时,分批加入3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸28.4g,保温反应2小时,降至5℃备用。
碳酸氢钠15.17g,水200ml,搅拌溶清,6-APA20g,溶清后,降温到15~20℃,滴加上步酰氯溶液,30分钟滴完,控温反应30~60分钟,反应完毕,用2N盐酸酸化,酸化到PH=2.0,静止分层,水相用80ml二氯甲烷萃取,合并有机相。
减压浓缩至黏稠油状物,加入甲醇100ml,降温至0~5℃,缓慢滴加100ml水,结晶析出后,保温搅拌20分钟,继续滴加100ml水,然后保温搅拌60分钟,过滤,水洗,烘干得氟氯西林酸39g,收率93.1%,纯度>98.5%,水分<0.2%。
氟氯西林酸39g,加入乙酸乙酯200ml,搅拌溶解,在17~25℃,滴加22g异辛酸钠在100ml乙醇中的溶液,结晶析出后,保温搅拌2小时,降温至0℃搅拌1小时,过滤,冷乙醇洗涤,烘干得氟氯西林钠一水合物34.8g,收率85.1%,纯度99.6%。
报道四、
在反应瓶中加入100g水,搅拌下加入20.0g6-APA,降温至0~5℃。称取10.6g碳酸钠溶解在100mL水中,配成1mol/L碳酸钠溶液;控温10℃以下,将碳酸钠溶液滴加到反应瓶中,得6-APA钠盐水溶液;
将28.0g3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯分4批加入到反应瓶中,加料时间控制为1小时。保温20~25℃反应4小时;将1mol/L稀盐酸滴加到上述反应液中,调节pH到2.5;
将400g乙酸乙酯加入到反应瓶中,搅拌,分液,分出乙酸乙酯相。乙酸乙酯相用200g饱和食盐水洗涤,分液,再用20g无水硫酸钠干燥30分钟;过滤,得氟氯西林酸的乙酸乙酯溶液;
称取18.0g异辛酸钠溶解于108mL乙酸乙酯中,配成1mol/L异辛酸钠溶液;将异辛酸钠溶液滴加到氟氯西林酸的乙酸乙酯溶液中,滴毕,析出白色固体;降温至5~10℃析晶3小时,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗两次,50℃真空干燥,得氟氯西林钠一水合物41.3g,产品纯度99.8%(HPLC),收率90.6%。
报道五、
将10g6‑APA加入40ml水中,冰浴降温,用氨水调节pH至7.0‑9.0,加入10ml丙酮制成溶液A;
将13.5g3‑(2‑氯‑6‑氟苯基)‑5‑甲基异恶唑‑4‑碳酰氯加入67.5ml乙酸乙酯中,制成溶液B;
将溶液B加入溶液A中,控制体系温度‑5℃~10℃,用氨水调节反应液pH到5.5‑7.5,液相检测溶液中氟氯西林钠的含量为0.14g/ml,酰化反应结束;
加入盐酸调节体系pH到1.8‑2.8,加入乙酸乙酯溶液进行萃取,然后分液,弃去水相,控制有机相温度为25℃,加入质量体积比浓度为10%的异辛酸钠DMF(二甲基甲酰胺)溶液30ml,进行成盐反应,当晶体析出后,养晶30分钟,继续缓慢加入剩余异辛酸钠溶液,异辛酸钠总用量与6‑APA的摩尔比=1.1∶1,加完后保温搅拌2小时;
抽滤、滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤两次,各浸泡1小时,抽真空50℃干燥即得白色结晶性粉末(即氟氯西林钠晶体)。收率为81.95%,晶粒100μm,pH为5.5,含量为100.5%,气相色谱法检测残留溶媒为2800ppm,元素分析,C19H16ClFN3NaO5S•H2O,实测值(%):C,47.65;H,4.02;Cl,7.6;F,N,8.6;S,6.75;Na,5.1;H2O,3.81;理论值:C,47.95;H,4.0;Cl,7.45;N,8.85;S,6.75;Na,4.85;H2O,4.0。
参考文献
[1][中国发明,中国发明授权]CN201811404988.2一种氟氯西林钠的合成方法
[2][中国发明,中国发明授权]CN201410613072.3一种氟氯西林钠的制备方法
[3][中国发明,中国发明授权]CN201210566970.9一种氟氯西林钠的合成方法
[4][中国发明,中国发明授权]CN201510380228.2一种氟氯西林钠一水合物的合成方法
[5][中国发明]CN201210191100.8一种氟氯西林钠的制备方法
欢迎您浏览更多关于氟氯西林钠的相关新闻资讯信息