(R)-1-叔丁氧羰基-3-(氨基甲基)吡咯烷的制备方法

背景及概述^[1]

(R)-1-叔丁氧羰基-3-(氨基甲基)吡咯烷是一种有机中间体，可由3-吡咯烷羧酸为原料通过五步反应制备得到。

制备^[1]

步骤1：化合物1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸的合成

冰浴下，向3-吡咯烷羧酸(5.0g,43.43mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中依次加入氢氧化钠溶液(2M,60mL)和碳酸二叔丁酯(10.45g,47.88mmol)，然后室温搅拌12小时。减压蒸去四氢呋喃，用饱和柠檬酸溶液将反应残液调至pH至2-3，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，干燥浓缩，得到7.4g淡黄色油状物，产率：79％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:160.07[M-t-Bu+2]+.

步骤2：化合物3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成

冰浴下，向1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(4.0g,19mmol)中慢慢加入硼烷四氢呋喃溶液(1M,54mL)，室温搅拌过夜，慢慢加入甲醇(10mL)淬灭，浓缩进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到2.4g无色油状物，产率：70％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:146.09[M-t-Bu+2]+.

步骤3：化合物3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成

在0℃下，将3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g,24.8mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，加入三乙胺(5.16mL,38.2mmol)，慢慢滴加甲磺酰氯(2.94mL,38.2mmol)，移至室温搅拌过夜，反应液用饱和氯化铵溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到6.0g无色油状物，产率：87％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:146.09[M-t-Bu+2]+.

步骤4：化合物3-(叠氮甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成

室温下，向3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(724mg,2.6mmol)中加入DMF(3mL)溶解，加入叠氮化钠(253.5mg,3.9mmol)，80℃下反应16h，加水淬灭，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，二氯甲烷(15mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到580mg淡黄色油状物，产率：99％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:171.05[M-t-Bu+2]+.

步骤5：化合物(R)-1-叔丁氧羰基-3-(氨基甲基)吡咯烷的合成

在室温下，向3-(叠氮甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(624mg,2.6mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入钯碳(10％,275.6mg)，室温反应1h，原料消失，过滤浓缩，得到的无色油状物。

MS(ESI,pos.ion)m/z:145.06[M-t-Bu+2]+.

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201511016911.4 杂芳化合物及其在药物中的应用