5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺的制备

发布日期:2022/1/28 16:06:17

背景及概述

有机氟化合物，是有机化合物分子中与碳原子连接的氢被氟取代的一类元素有机化合物。分子中全部碳-氢键都转化为碳 -氟键的化合物称全氟有机化合物，部分取代的称单氟或多氟有机化合物。含氟化合物具有较高的膜渗透性、抗代谢稳定性及与脂膜的亲和力、热稳定性和化学稳定性等特点，被广泛应用于农药中。含氟农药的高选择性高适性、高附加值、低成本、低毒、低残留、对环境友好等优点，符合当代农药发展的趋势。近十年来，国际上新开发的化学农药中含氟农药占比40%左右，但我国生产的200多种农药品种中含氟农药仅占8%左右，且产量低、品种单一，与世界先进农药的差距很大。氟化学品是人们开发的热点，含氟农药也是人们开发的关注点。5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺是一种具有较高应用价值的含氟芳香类有机化合物，是生产一些农药的关键中间体。

制备

我们以5-氯-2-硝基苯胺为原料，经碘代、乙酰化保护、三氟甲基化和脱乙酰化4步反应，以较高收率得到了5-氯-2-硝基-4-（三氟甲基）苯胺中间体。经过不断摸索，三氟甲基化这一步收率可高达78%。5-氯-2-硝基-4-（三氟甲基）苯胺的合成主要包括：碘代、乙酰化保护、三氟甲基化和脱乙酰化4步反应[1]，合成路线如图1所示。

图1 5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺合成路线图

5-氯-2-硝基-4-碘苯胺的合成

在2L三口烧瓶中，将68.58g（270mmoL）碘单质和83.7g（270mmoL）硫酸银溶解在1.5L无水乙醇溶液中，反应液搅拌冷却到0～5℃。39.15g（270mmoL）5-氯-2-硝基苯胺快速加入到此反应液中，加入过程中反应温度保持在0～5℃，随后缓慢升至室温，反应1h。TLC（石油醚∶乙酸乙酯＝1∶8）跟踪原料消失，加水（250mL）淬灭，乙酸乙酯萃取（3×250mL）。有机相通过饱和的硫代硫酸钠溶液（35.6%）洗涤（3×300mL），无水硫酸钠干燥。除去溶剂，粗产品（大约80g）经柱层析纯化（梯度洗脱程序：石油醚，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶10），洗脱剂放置在常温环境下，蒸发浓缩得到白色固体71.7g（产率98%）。

5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙酰胺的合成

在2L的三口烧瓶中，将54.2g（200mmoL）5-氯-2-硝基-4-碘苯胺和55.3mL（400mmoL）三乙胺溶解在1.5L干燥的二氯甲烷溶液中，反应液搅拌冷却到0～5℃。17.1mL（240mmoL）乙酰氯缓慢滴加至化合物Ｃ的合成在2L的三口烧瓶中，将54.2g（200mmoL）化合物Ａ和55.3mL（400mmoL）三乙胺溶解在1.5L干燥的二氯甲烷溶液中，反应液搅拌冷却到0～5℃。17.1mL（240mmoL）乙酰氯缓慢滴加至干燥，蒸发浓缩得到化合物Ｂ白色固体60.0g（收率96%）。在1L的三口烧瓶中，将5-氯-2-硝基-4-碘苯乙酰胺31.3g（100mmoL）、六甲基磷酰三胺89.5g（500mmoL）和碘化亚铜29.2g（150mmoL）溶解在0.6L干燥的二甲基甲酰胺溶液中，在室温和氮气保护下，氟磺酰基二氟乙酸甲酯63.6mL（500mmoL）缓慢滴加至反应液中。滴加完毕后，反应液温度升至80℃，反应24h。TLC（石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10）跟踪原料消失，降至室温后加入乙酸乙酯300mL，硅藻土过滤，水洗涤（3×300mL）。有机相通过饱和氯化钠溶液洗涤（3×200mL），无水硫酸钠干燥，粗产品经柱层析纯化（梯度洗脱程序：石油醚，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶8），洗脱剂放置在常温环境下，蒸发浓缩得到淡黄色固体5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙酰胺20g（产率78%）。

5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺合成

在500mL三口烧瓶中，将5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙酰胺12.75g（50mmoL）溶解在200mL无水乙醇溶液中，室温下加入6ｍｏL·L-1的盐酸100mL（600mmoL），反应液加热回流3h，随后缓慢降至室温。TLC（石油醚∶乙酸乙酯＝1∶7）跟踪原料消失，反应液在低温下蒸发浓缩得到棕色固体5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺11.2g（产率90%）。

反应条件的优化

对第三步三氟甲基化的反应原料和添加剂的量等进行优化，并最终确定5-氯-2-硝基-4-（三氟甲基）苯胺第三步合成的反应条件。

添加剂的量对反应的影响

由实验结果可知，当六甲基磷酰三胺（HＭＰＡ）的量增加到500mmoL时，产物收率达到78%。六甲基磷酰三胺的量继续增加，产物收率没有明显变化。碘化亚铜的量增加到150mmoL时，产物收率达到78%，碘化亚铜的量继续增加，产物收率没有明显变化。因此添加剂的优化条件是：六甲基磷酰三胺（500mmoL），碘化亚铜（150mmoL）。三氟甲基化试剂的量对反应的影响由实验结果可知，当氟磺酰基二氟乙酸甲酯的量增加到500mmoL时，产物收率达到78%。氟磺酰基二氟乙酸甲酯的量继续增加，产物收率趋于稳定。因此三氟甲基化试剂的优化条件是：氟磺酰基二氟乙酸甲酯（500mmoL）。