6-甲氧基-1H-吲唑的制备和应用

背景及概述^[1]

6-甲氧基-1H-吲唑是一种医药中间体，可由2-氟-4-甲氧基苯甲醛与肼通过关环反应制备得到。

制备^[1]

向2-氟-4-甲氧基苯甲醛(2.0g，12.97mmol)于THF(20.0mL) 中的搅拌溶液添加肼(12.9mL，410.5mmol)。在95℃至110℃下将混合 物搅拌3天。将混合物浓缩至其体积的1/3。添加水且产物沉淀析出。过滤 掉固体，用大量水洗涤且在真空烘箱中干燥，以获得白色固体状化合物6-甲氧基-1H-吲唑(1.25g，65％)。

应用^[2]

6-甲氧基-1H-吲唑可用于制备具有下述结构的EGFR抑制剂。

HER家族受体酪氨酸激酶是细胞生长、分化和生存的介导物(mediator)。受体家族包括四种不同的成员，即表皮生长因子受体(EGFR、ErbB1或HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。在配体结合后，受体形成同源二聚体和异源二聚体，随后内在酪氨酸激酶活性的活化导致受体自身磷酸化和下游信号分子的活化(Yarden等人1)。过度表达或突变导致的EGFR失调已涉及许多类型的人类癌症，包括结肠直肠癌、胰腺癌、神经胶质瘤、头颈癌和肺癌，具体是非小细胞肺癌(NSCLC)，并且多年以来已经研发出几种EGFR靶向药剂(Ciardiello等人2)。厄洛替尼(一种EGFR酪氨酸激酶的可逆抑制剂)在许多国家被批准用于治疗复发性NSCLC。

在一组NSCLC患者(其肿瘤具有体细胞激酶结构域突变)中观察到令人印象深刻的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的单一药剂活性，而野生型EGFR患者的临床益处大大减少(Paez等人3)。EGFR最常见的体细胞突变是外显子19缺失(其中δ746-750是最普遍的突变)和外显子21氨基酸取代(其中L858R是最常见的突变)(Sharma等人4)。

治疗抗性经常出现，这通常是由于受体ATP位点内的继发性T790M突变。一些研发的突变选择性不可逆抑制剂对T790M突变体具有高活性，但它们的功效可能受到C797的获得性突变的影响(compromise)，C797是与它们形成关键共价键的半胱氨酸残基(Thress等人5)。

由于大多数可用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂靶向激酶的ATP位点，因此需要以不同方式起作用(例如通过靶向抗药性EGFR突变体)的新治疗剂。然而，野生型受体保持不受干扰。

参考文献

[1] [中国发明] CN201480015640.8 蕈毒碱激动剂

[2] [中国发明] CN201780086946.6 2-苯并吡嗪基-N-杂芳基-2-苯基-乙酰胺化合物