3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的制备和应用

背景及概述^[1]

3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶是一种有机中间体，可由2-氯烟腈为原料先制备2-甲氧基-烟腈，然后溴代得到2-甲氧基-烟腈，最后关环得到3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶。

制备^[1]

步骤１：2-甲氧基-烟腈

将4.98g(217mmol)钠加入至80ml无水甲醇中。于室温搅拌反应介质10分钟，然后 于0℃加入10g(72.2mmol)2-氯烟腈。于25℃搅拌反应介质16小时。于0℃通过缓慢加入水水 解该反应。返回至室温之后，将得到的沉淀物过滤，用水冲洗，然后于50℃干燥以获得黄色 固体形式的7.85g(81％)2-甲氧基-烟腈。

LCMS(EI,m/z):(M+1)135.04

1H NMR:δH ppm(400MHz,DMSO):8.46-8.48(1H,dd,CH芳香的),8.25-8.27(1H,dd, CH芳香的),7.17-7.20(1H,dd,CH芳香的),3.99(3H,s,CH3)。

步骤２：5-溴-2-甲氧基-烟腈

于0℃将12.23g(149mmol)乙酸钠，然后将7.66ml(149mmol)溴加入至10g (74.6mmol)2-甲氧基-烟腈的29ml乙酸溶液中。于70℃加热反应混合物过夜。返回至室温之 后，将反应介质加入至冰浴中，将得到的沉淀物过滤，用水冲洗，然后于50℃干燥以获得白 色固体形式的11.6g(73％)5-溴-2-甲氧基-烟腈。

LCMS(EI,m/z):(M+1)214.95

1H NMR:δH ppm(400MHz,DMSO):8.61(1H,d,CH芳香的),8.60(1H,d,CH芳香的),3.98(3H, s,CH3)

步骤３：3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶

于室温将35ml(23.47mmol)肼加入至5g(23.47mmol)5-溴-2-甲氧基烟腈中。于100 ℃保持反应介质3小时。返回至室温之后，将得到的沉淀物过滤，用水冲洗，然后于50℃干燥 以获得黄色固体形式的3.6g(72％) 3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶。

LCMS(EI,m/z):(M+1)214.05

1H NMR:δH ppm(400MHz,DMSO):12.18(1H,s,NH),8.38(1H,d,CH芳香的),8.37(1H,d, CH芳香的),5.66(2H,s,NH)。

应用^[2]

3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶可用于制备具有下述结构的吡唑并吡啶异羟肟酸类化合物。

传统的抗肿瘤药物治疗存在着毒副作用大、选择性低、多药耐药性等诸多缺陷，因此小分子靶向治疗药物成为近年抗肿瘤药物的研究热点。近年来，越来越多的研究表明，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)与肿瘤的发生发展密切相关。组蛋白在体内通过参与染色质的结构修饰和对其他蛋白的调节，对基因表达、细胞生长、分化和凋亡发挥着重要的作用。

而异羟肟酸化合物在医学上作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂以及5-脂氧合酶抑制剂等而发挥抗肿瘤效果，异羟肟酸化合物及其衍生物具有较强的生理和药理活性。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201380049411.3 用于治疗疼痛的氮杂吲唑或二氮杂吲唑型衍生物

[2] [中国发明] CN202110692076.5 吡唑并吡啶异羟肟酸类化合物、其制备方法及其应用