3-(4-氟苯甲酰)丙酸的制备和应用

背景及概述^[1-2]

3-(4-氟苯甲酰)丙酸是卡格列净(canagliflozin)中间体。卡格列净的商品名为Invokana，由强生公司研发的新型SGLT2抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病，2013年3月29日，美国FDA批准了强生Invokana片 (canagliflozin)用于治疗2型糖尿病成人患者；2013年9月，卡格列净获得了欧洲药品管理 局(EMA)批准用于治疗成人2型糖尿病。

3-(4-氟苯甲酰)丙酸还是五氟利多的中间体，五氟利多为白色或类白色结晶，熔点105-108℃，易溶于氯仿、丙酮、热乙醇，微溶 于石油醚、水和稀盐酸。临床上常用于治疗各型精神分裂症，更适用于病情缓解者的维持治 疗。

制备^[1-2]

报道一、

在250ml反应瓶中加入二氯甲烷50ml，加入氟苯10.6g(0.11mol)、无水三氯化铝 14.7g(0.11mol)，在冰水浴中使反应液搅拌均匀，缓慢滴加琥珀酸酐10.1g(0.1mol)的二氯 甲烷溶液100ml，滴加完毕，缓慢升温至回流，反应2小时。反应完毕，加入水150ml，冷却至0 ℃，加入浓盐酸100ml，室温搅拌1小时，静置分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱 和盐水给150ml洗涤，减压浓缩至干，HPLC检测纯度98.0％，用甲苯重结晶纯化得3-(4-氟苯甲酰)丙酸16.3g，收率83％。HPLC检测纯度99.8％，邻位取代副产物含量为0.03％。

报道二、

在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计的500ml三口反应瓶中，加入17.1g(0.171mol) 丁二酸酐，105g(1.09mol)氟苯，搅拌溶解。一次性加入60g(0.306mol)无水三氯化铝，搅拌，于50℃搅拌反应5小时，加入重量浓度为10％的盐酸165ml分解25分钟；

水蒸汽蒸馏回收氟苯，搅拌冷却结晶，析出固体产品，过滤，滤饼用300ml水洗三次，抽干，干燥得粗品丙酸(2)32.4g，用体积浓度为50％的乙醇100ml精制，得精品3-(4-氟苯甲酰)丙酸 26.1g，收率78.2％，熔点101-106℃，含量97％；

应用^[2]

3-(4-氟苯甲酰)丙酸制备五氟利多的方法如下：

(1)4-(4-氟苯基)丁内酯(3)(简称丁内酯)的制备：

在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、滴液漏斗的500ml三口反应瓶中，加入3-(4-氟苯甲酰)丙酸(2)15g(0.0765mol)和乙醇100ml，搅拌溶解；

于30℃滴加四氢硼钾乙醇溶液(9g四氢硼钾+60ml乙醇+90ml水)，滴毕，搅拌反应4 小时，室温静置过夜；

次晨过滤不溶物，滤液用盐酸调PH至1.5，蒸馏回收乙醇，蒸馏液冷却到室温，用 20ml氯仿提取一次。

分取氯仿，用5％碳酸钠溶液洗涤，常水洗到中性，分尽水，氯仿用无水硫酸钠干燥。常压蒸除氯仿后得淡黄色油状产品，收率95.5％，含量99％以上。

(2)4,4-双(4-氟苯基)丁酸(4)(简称丁酸)的制备：

在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、滴液漏斗的250ml三口反应瓶中，加入76.5g 氟苯，搅拌下加入粉状无水三氯化铝12.5g(0.0936mol)，滴加丁内酯氟苯溶液[丁内酯14g (0.0778mol)+氟苯14g]，15℃下反应3小时。氟苯量共计90.5g(0.94mol)，氟苯76.5g (0.8mol)；

反应毕，将反应液滴加到150ml重量浓度10％的盐酸中，静置分层。分取氟苯层(上层)，水汽蒸流回收氟苯。蒸馏液用氯仿提取(30ml×2)。合并氯仿提取液，用10％氢氧化钠提取(30ml×2)，合并碱提取液，用浓盐酸(27ml左右)调PH 1-2，再用氯仿提取(30ml×2)，氯仿层用水(30ml×2)洗涤，分取氯仿层，用无水硫酸钠干燥。常压蒸馏回收氯仿，真空抽干得淡黄色或橙红色油状产品，收率90.8％，总酸含量95％以上，产品红外光谱837cm-1峰显著 大于692-792cm-1。

(3)1(或称N-)-[4,4-双(4-氟苯)丁酰基]-4-(3-三氟甲基-4-氯苯)-4-哌啶醇(6) (简称酰胺物)的制备：

在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、滴液漏斗的250ml三口反应瓶中，依次加入丁酸(4)17.8g(0.0645mol)、氯仿100ml和三乙氨7.6g，滴加氯甲酸乙酯溶液8.1g (0.0746mol)，滴毕，0℃反应1小时；

(4)反应毕，加入哌啶醇(ⅩⅦ)20.9g(0.0748mol)，于40℃反应6小时，然后加水分解20～40分钟，静置分层；

分取氯仿层(下层)，用重量浓度为5％的氢氧化钠溶液洗涤(100ml×3)，10％盐酸洗涤(150ml×2)，水洗到中性，无水硫酸钠干燥。常压蒸馏回收氯仿，真空抽干，加入260ml 混合溶剂[苯和石油醚(60-90℃)]，0.5g活性碳，搅拌加热到微回流脱色30分钟。趁热过滤， 搅拌冷却结晶。过滤，通风干燥得类白色或浅米色粉状产品，m.p139-144℃，收率84.8％。

(5)五氟利多原料药(Ⅰ)制备：

在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、氯化钙干燥管的500ml三口反应瓶中，加入 250ml无水乙醚，2.4g(0.0631mol)四氢铝锂，开动搅拌，加入20g(0.0372mol)酰胺物(6)，加 毕，38℃反应6小时。

反应毕，加入4.2ml水分解25分钟，然后加入5.4ml重量浓度为20％的氢氧化钠的 溶液分解20分钟，在用14.2ml水分解15分钟；

将分解物过滤，滤液(乙醚)用无水碳酸钾干燥。过滤，滤饼用少量乙醚洗涤。将滤 液和洗液加入蒸馏瓶中，常压蒸馏回收乙醚，真空抽干，加入100ml混合溶剂[氯仿：石油醚 (60-90℃)＝1:4，重量比，搅拌加热回流溶解，趁热过滤，滤液在10℃左右静置结晶，待自然析出结晶后冷冻-5℃过夜，过滤，滤饼用所述的混合溶剂洗涤，抽干，于70℃常压通风干燥至恒重，得白色结晶产品五氟利多原料药(Ⅰ)，m.p 105-107℃，收率81.5％。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710778590.4 卡格列净中间体合成方法

[2] [中国发明] CN201610564254.5 五氟利多的制备方法