1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯的合成方法

背景及概述^[1]

1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯又叫2-氟-4,5-二氯硝基苯作为一种重要的医药、农药中间体，用途非常广泛，如可以合成1)二苯并环庚烯衍生物，该类化合物可以治疗神经紊乱；2)具有抗菌性能的苯磺酰胺和苯并咪唑衍生物； 3）喹唑啉衍生物，可以有效地抑制蛋白质酪氨酸激酶的活性，减小癌症、糖尿病的发生几率；4）嘧啶羧酸衍生物，它们是一种广谱、高效的除草剂。

制备^[1-2]

报道一、

（1）乙酰化、氯代一锅煮：向反应容器中加入新蒸的对氟苯胺22.2 g，冰醋酸60 mL，升温至30 ℃，搅拌下逐滴滴加20.4 g乙酸酐。乙酸酐滴完后加热至60～70 ℃，保温反应至结束。稍降温至40 ℃，缓缓导入Cl2，维持反应温度在40～50 ℃，保温反应12 h，反应结束。将产品倒入500 mL冰水中，析出固体，抽滤，母液用Na2CO3调成中性再过滤，得粗品。再经60%的乙醇水溶液重结晶，得到白色针状固体2-氯-4-氟乙酰苯胺29.8 g，收率为79.1%。

（2）水解反应：向反应容器中加入28.1 g2-氯-4-氟乙酰苯胺，搅拌下缓慢加入12.0 gNaOH和108 gH2O混合成的水溶液和1.5 gCH3CH2OH，缓慢升温至回流，保温反应6 h，反应结束。将产品倒入200 mLH2O中，搅拌下加入NH4Cl，调节pH至8～9。静置，抽滤，滤液分出有机层，水层用CH2Cl2(40 mL×3)萃取，合并有机层。水(30 mL×3)洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋转蒸除溶剂。减压蒸馏，得无色透明液体2-氯-4-氟苯胺14.9 g，收率67.7%。

（3）重氮化-桑德迈耳反应：向反应容器中加入20 mL浓HCl、15 g CH3COOH，搅拌下缓慢加入14.5 g新蒸的2-氯-4-氟苯胺。升温至40～50 ℃，保温反应0.5 h。保温结束后， 同温下，加入4.95 gCuCl，搅拌0.5 h，在此温度下滴加由6.90 g NaNO2和20.7 g H2O配成的水溶液，控制滴加速度以不产生大量红棕色二氧化氮气体为宜。滴加完毕后，保温反应至结束。反应结束后，降至室温，搅拌下将产品倒入150 mLH2O中，静置，分出有机层，水层用1,2-二氯乙烷(30 mL×3)萃取，合并有机层。水(30 mL×3)洗有机层，再用5%NaHCO3水溶液洗至中性，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋转蒸除溶剂。减压蒸馏，得无色透明液体3,4-二氯氟苯6.7 g，收率40.5%。

（4）硝化反应：在冰盐浴下，向反应器中加入20 mL浓H2SO4和8.25 g3,4-二氯氟苯，待温度降至-5 ℃，分批加入4.80 gKNO3，加入过程中，控制反应温度不超过0 ℃。加完后，保温反应至结束，反应到后期有固体析出。反应结束后，搅拌下将产品倒入200 mL碎冰中，析出固体，抽滤。滤饼用60 mLCH2Cl2溶解，无水Na2SO4干燥，旋转蒸除溶剂，得淡黄色固体1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯5.9 g，收率55.5%。

报道二、

４－氟乙酰苯胺（３）的合成

向反应容器中依次加入化合物（２）（１１.１ｇ，０.１０mol）、１，２－二氯乙烷（４０ｍＬ），升温至４０℃，滴加乙酸酐（１２.３ｇ，０.１２mol）。滴加完毕后，缓

慢加热至回流，回流反应 １ｈ，然后水蒸气蒸馏。１，２－二氯乙烷蒸完后，趁热将反应液倒入碎冰中，静置，抽 滤，得 白 色 固 体 （３）（１４.７ｇ，９５.９％），ｍ.ｐ.１５２～１５４ ℃（文献值：１５２～１５４ ℃），纯度９９.８％ （ＧＣ 法）。

２－氯－４－氟乙酰苯胺（４）的合成

向反应容器中加入（３）（１５.３ｇ，０.１０mol）、ＣＨＣｌ３（４０ ｍＬ），室 温 下 滴 加 ＳＯ２Ｃｌ２ （１５.２ｇ，０.１１mol），滴 加 完 毕 后，缓 慢 加 热 至 回 流，ＴＬＣ跟踪至原料反应完。反应结束后，冷至室温，旋蒸除溶 剂。 将 所 得 的 粗 品 溶 于 热 的 ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（３０ｍＬ）中，在搅拌下加入活性炭（１.５ｇ），抽滤，将滤液在搅拌下倒入 Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中，静置，抽滤，７５％ 乙 醇 溶 液 重 结 晶 得 白 色 针 状 晶 体 （４）（１４.９ｇ，７９.１％），ｍ.ｐ.１１４～１１６ ℃（文献值：１１５～１１６ ℃），纯 度 ９９.６％ （ＧＣ 法）。

２－氯－４－氟苯胺（５）的合成

向反应容器中加入（４）（１８.８ｇ，０.１０mol），搅拌下缓慢加入 ＮａＯＨ 水溶液（８.８ｇ　ＮａＯＨ 溶于７９.２ｇ　Ｈ２Ｏ 中），缓慢升温至回流，保温反应３.５ｈ，反应结束。将产品倒入 Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中，静置，抽滤，滤液分层，水相用 ＣＨ２Ｃｌ２（３０ ｍＬ×３）萃取，合并有机相，用 ２％ 的 ＮＨ４Ｃｌ水溶液洗至ｐＨ 为 ８.０，再水洗（３０ ｍＬ×３），最后用无 水Ｎａ２ＳＯ４ 干燥，抽滤，旋蒸 除溶剂。减压 蒸 馏，得无色透明液体（５）（１０.８ｇ，７３.６％），纯度９９.１％（ＧＣ 法 ）。

３，４－二氯氟苯（６）的合成

向 反 应 容 器 中 加 入 浓 ＨＣｌ（３０ ｍＬ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（２０ｇ，０.３３ mol），搅 拌 下 缓 慢 加 入（５）（１４.５ｇ，０.１０mol）。于６０～６５ ℃下保温反应０.５ｈ。降温至５０℃，加入ＣｕＣｌ（５.９４ｇ，０.０６０mol），搅拌０.５ｈ，在此温度下滴加由 ＮａＮＯ２水溶液（８.２８ｇ　ＮａＮＯ２溶于２４.８ｇＨ２Ｏ 中）。滴加完毕后，保温反应至结束。反应 结 束 后，降 至 室温，搅拌下将产品倒入 Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中，静置，分出有机相，水 相 用 １，２－二 氯 乙 烷 （３０ ｍＬ×３）萃取，合并有机相。水（３０ ｍＬ×３）洗有机相，再用５％ＮａＨＣＯ３ 水 溶 液 洗 至 中 性，无 水 Ｎａ２ＳＯ４ 干燥，抽滤，旋蒸除溶剂。减压蒸馏，得无色透明液体（６）（７.９５ｇ，４８.０％），纯 度 ９９.６％ （ＧＣ 法）。

２－氟－４，５－二氯硝基苯（１）的合成

向反应容器中加入浓 Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）和（６）（１６.５ｇ，０.１０mol），在２０～２５℃分批加入 ＫＮＯ３（１０.１ｇ，０.１０mol），加完后，保温反应至结束后。将产品倒入冰水（５００ ｍＬ中，静置分出有机相，水相用 ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）萃取，合并有机相，水（５０ｍＬ×３）洗有机相，无水 Ｎａ２ＳＯ４ 干燥，抽滤，旋蒸除溶剂。减压 蒸馏，得淡黄色透明 液体 （１）（１６.０ ｇ，７４.９％），纯 度 ９８.４％ （ＧＣ 法 ）。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201210238247.8 2-氟-4,5-二氯硝基苯的制备方法

[2]蒋锐,董燕敏,杨金会,赵天生,陈兴权.2-氟-4,5-二氯硝基苯的合成[J].精细石油化工,2013,v.30;No.172(01):12-16.