4-Boc-1-哌嗪乙酸的制备方法

发布日期:2022/1/13 16:35:59

背景及概述^[1]

4-Boc-1-哌嗪乙酸是一种有机中间体，可由哌嗪-1-羧酸叔丁酯为原料先制备4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，然后水解酯基得到4-Boc-1-哌嗪乙酸。

制备^[1-2]

报道一、

4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在室温、惰性气氛下，向搅拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，10.7mmol)的DMF(14mL)溶液中加入碳酸钾(3.71g，26.8mmol)和溴乙酸乙酯(1.2mL，10.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为黄色油状物的4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.8g，10.29mmol，95％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.12-4.00(m，2H)，3.30(s，4H)，3.23(s，2H)，2.45(t，J＝4.6Hz，4H)，1.39(s，9H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)

4-Boc-1-哌嗪乙酸

在0℃下，向搅拌的4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.8g，10.29mmol)的THF∶MeOH∶水(3∶1∶1，30mL)的混合物的溶液中加入氢氧化锂(1.29g，30.8mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物减压浓缩。然后用5％柠檬酸溶液将残余物酸化至pH4至pH5并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到作为黄色油状物的4-Boc-1-哌嗪乙酸(200mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS：在1.06RT下，m/z 245.1[M-H]+(纯度71.81％)。

报道二、

a)4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.9g,10.7mmol,1.0eq)的THF溶液中加入碳酸钾(2.96g, 21.0mmol,2eq)和2-溴乙酸乙酯(1.58g,10.7mmol,1eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，51%收率 (1.5g)。

b) 4-Boc-1-哌嗪乙酸

向中间体实施例23(a)的化合物(1.5g,5.51mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入NaOH 水溶液(0.8g,22.0mmol,4eq)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并按照中间体实施例5(c)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，76%收率(1g)。LC-MS(ESI):计算质量: 244.29;实测质量:145.1[M-Boc+H]+(保留时间：0.102分钟)。