早期开始替莫唑胺治疗可改善进袭性垂体腺瘤的反应

发布日期:2022/1/11 10:56:49

《Frontiers in Endocrinoogyl (Lausanne)》2021 年12月17日在线发表印度PostgraduateInstitute of Medical Education and Research (PGIMER)的LizaDas , Nidhi Gupta, Pinaki Dutta ,等撰写的《早期开始替莫唑胺治疗可改善进袭性垂体腺瘤的反应。Early Initiation of Temozolomide Therapy May Improve Response inAggressive Pituitary Adenomas》（doi:10.3389/fendo.2021.774686.）。

介绍:

进袭性垂体腺瘤(APAs)，根据定义，抵抗的多模式治疗。难题挑战在于它们的早期识别和及时管理。替莫唑胺正越来越多地用于APAs患者，但缺乏支持早期启动有良好反应的证据。

垂体腺瘤主要为良性肿瘤，高达35% - 55%的患者伴有可识别的硬脑膜、骨或粘膜侵袭。然而，在神经内分泌肿瘤，特别是垂体肿瘤中，与普通肿瘤学不同，局部侵袭性垂体腺瘤不被认为是恶性肿瘤。进袭性（aggressive）垂体腺瘤(APA)是指既具有侵袭性又具有增殖性的肿瘤，或尽管采用标准治疗，但仍显示有临床意义的肿瘤生长/复发。根据目前的报道，APA的患病率接近10%。垂体癌(PCs)非常罕见，发病率为0.2%。尽管如此，APAs和PCs的临床行为、增殖标记物、对多模式治疗的适应性以及结果都非常相似。不同于其他按WHO分级和TNM分期划分的神经内分泌肿瘤，垂体腺瘤的临床病理分割包括侵袭(根据分期)和增殖(根据分级)。

最近，使用口服烷基化剂替莫唑胺(TMZ)治疗，已经进行了大量的尝试，并被认可为APAs和pc的一线化疗剂。虽然最初用作战争武器，发现烷基化剂可以进入神经肿瘤近四十年,美国食品及药物管理局（FDA）批准将其用于多形性胶质母细胞瘤,据Lim 等报道个使用TMZ 治疗的APAs可以追溯到2004年。

替莫唑胺（Temozolomide）,由于小的分子大小,容易穿过血脑屏障。其功效是由于其非细胞周期特异性的性质，从而促进其在缓慢生长的肿瘤，如垂体腺瘤的使用。它是唯一一种已确定有效治疗APAs的化疗药物，成功改善了无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)。

目前的研究旨在介绍我们使用替莫唑胺治疗APAs的经验，并分析这些患者的临床放射学和激素结果，以及这些结果的决定因素。

方法:

这是一项对所有接受至少3个周期替莫唑胺(150- 200mg /m2)的APAs患者的单中心研究。记录他们的临床生化和放射影像学基线。免疫组化评价细胞周期标记物O6-甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)、MutS同源物2 (MSH2)、MutS同源物6 (MSH6)、MutL同源物1(MLH1)和减数分裂后分离增加2 (postmeiotic segregation increased 2 ，PMS2)，并计算H评分(阳性细胞数与染色强度的乘积，product of the number of positive cells and staining intensity)。使用RECIST标准对放射影像学反应进行评估。疾病得到控制(肿瘤体积减少≧30%)的患者被归类为应答者。

TMZ以口服制剂(胶囊)的形式使用，有不同的剂量，如20、100和250 mg。所有患者个周期给予TMZ的标准剂量为150 mg/m2体表面积(BSA)，随后的周期给予200 mg/m2, 5/28方案。计算后得到的剂量被四舍五入到最接近的可能强度。累积剂量计算为给定患者接受TMZ的总剂量(每个周期内给药剂量的总和)。

对治疗的反应分别以放射影像学和激素反应(仅在功能性肿瘤中)评估和以联合方式评估。从TMZ开始到停用，放射影像学反应和激素反应都被定义。实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)用于确定患者的疾病控制(CD)[完全缓解(CR)定义为所有病灶消失，或部分缓解(PR)定义为肿瘤体积减少至少30%]，疾病稳定(SD)(肿瘤体积从基线下降20%到增加10%之间的变化)，或疾病进展(PD)(肿瘤体积增加≧20%)。综合整体(放射影像学和激素)反应被定义为停用TMZ后激素水平正常化，肿瘤体积至少减少30%。在无功能垂体腺瘤(NFPA)中，仅肿瘤体积减少被定义为完全缓解。

结果:

35例患者(48.6%为肢端肥大症，37.1%为泌乳素瘤，14.3%为无功能垂体腺瘤)。中位替莫唑胺(TMZ)循环次数为9次(IQR6-14)。应答者占队列的68.6%，更有可能有功能性肿瘤，MGMT阳性染色细胞的百分比较低，MGMT H-分数较低。与有反应者相比，无反应者开始TMZ治疗的延迟期明显较长(中位数36个月vs. 15个月，p = 0.01)。从诊断到TMZ启动的31个月期间，ROC衍生的临界值，低至中级MGMT阳性(40%的肿瘤细胞)，MGMT h-score为80，对预测反应的敏感性超过80%，特异性超过70%。