氮杂环丁烷-3-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的应用举例

发布日期:2021/12/30 10:58:19

背景及概述^[1-2]

氮杂环丁烷-3-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐是一种医药中间体，可用于制备K-RAS G12C抑制剂和雌激素受体降解剂。

应用^[1-2]

应用一、

氮杂环丁烷-3-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐可用于制备具有下述结构的K-RAS G12C抑制剂。

RAS蛋白根据其氨基酸序列可分为KRAS、HRAS和NRAS三种。RAS蛋白通过与鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)的结合分别进入“活化”或“失活”状态。RAS蛋白在静止细胞与GDP结合，使RAS处于失活状态；当细胞被激活时，RAS蛋白与GTP结合，形成GTP-RAS，并同时激活RAS及其下游信号(Nature Review cancer 3:11-22,2003)。当RAS蛋白发生突变时，由于活化型GTP-RAS增加，使RAS信号处于持续的活化状态，不断地激活下游信号，刺激细胞的异常增殖，诱导肿瘤的发生。

KRAS、HRAS和NRAS都能发生突变，但K-RAS(Kirsten rat sarcomavirusoncogene)是肿瘤中突变率最高的癌基因。最常见的K-RAS突变出现在第12位的甘氨酸(G12)、第13位甘氨酸(G13)和第61位的谷氨酰胺(Q61)残疾上；其中G12位的突变发生率最高(Nat Rev Drug Discov 2014,13:828-851)。K-RAS G12C突变是指K-RAS蛋白的第12位的甘氨酸突变为半胱氨酸，是K-RAS突变最常的见类型。K-RAS G12C突变肿瘤的发生频率依次为胰腺癌(57％)、大肠癌(35％)、胆道癌(28％)、小肠癌(17％)、肺癌(16％)、子宫内膜癌(15％)和卵巢癌(14％)等(Seminars in Cancer Biology.2019Jun 27.pii:S1044-579X(18)30060-9)。K-RAS G12C突变的恶性肿瘤对常规的治疗不敏感，因而患者愈后差，存活时间短。

应用二、

氮杂环丁烷-3-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐可用于制备具有下述结构的雌激素受体降解剂。

抑制雌激素受体或阻断雌激素产生的药物通常被用于治疗或处置ER+乳腺癌和其它激素依赖性癌症。然而，耐药性仍然是乳腺癌治疗，特别是在晚期的癌症治疗中的挑战。选择性雌激素受体降解物(SERD)为一类结合到雌激素受体上且导致雌激素受体降解的小分子。研究显示SERD在治疗对其它药物(例如他莫昔芬和/或芳香酶抑制药(McDonnell等人皂化J.Med.Chem.2015,58,4883-4887))耐受的癌症中特别有效。