2-溴-3-硝基苯甲醚的合成

发布日期:2021/12/24 10:04:19

背景及概况

含溴苯甲醚类化合物通常用作阻燃剂和精细合成中间体。2-溴-3-硝基苯甲醚属于含溴苯甲醚类，可用于合成视紫红蛋白耦合促进剂，也可用于合成新药。2-溴-3-硝基苯甲醚，英文名称：2-Bromo-3-Nitroanisole，CAS：67853-37-6，分子式：C7H6BrNO3，分子量：232.031，密度：1.64g/cm3，沸点：273.274ºC at 760 mmHg。

制备

国外对2-溴-3-硝基苯甲醚合成的文献报道有：以3-硝基苯甲醚为原料，在相转移催化剂催化下与KBr反应合成2-溴-3-硝基苯甲醚；以2-胺基-3-硝基苯甲醚为原料，与二甲亚砜、硝酸钾、氢溴酸在35℃反应得到2-溴-3-硝基苯甲醚；用2-溴-3-硝基苯酚作原料与重氮甲烷反应，得到2-溴-3-硝基苯甲醚；用对溴苯甲醚与醋酐、硝酸反应副产2-溴-3-硝基苯甲醚。上述方法都是以酚或酚醚作起始原料，经过反应得到2-溴-3-硝基苯甲醚，原料成本高。目前，国内对2-溴-3-硝基苯甲醚的合成研究，特别是适合工业化生产的合成工艺研究尚未见报道。笔者选用对氟硝基苯作原料，经过溴化、亲核取代等过程制备2-溴-3-硝基苯甲醚，得到了较好的结果[1]，合成路线如下。

图1 2-溴-3-硝基苯甲醚的合成路线图

2-溴-3-氟硝基苯的制备

向装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的250mL四口烧瓶中依次加入3-氟硝基苯、浓硫酸和碘催化剂，搅拌混合均匀，控制反应温度为20℃，0.5小时内分批加入N-溴代琥珀酰亚胺（NBS），加完后继续保温反应2小时。薄层色谱检测反应进度，待反应结束后，搅拌下缓慢加入水，体系析出白色固体。抽滤，滤饼层用水分二次洗涤，得到白色固体即2-溴-3-氟硝基苯，直接用于下一步反应。

2-溴-3-硝基苯甲醚的制备

在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的250mL四颈烧瓶中依次加入上述白色固体、无水甲醇，加入甲醇钠，搅拌加热至50℃反应30分钟，逐渐析出黄色固体。薄层色谱检测反应进度，待反应结束后，反应液冷至室温，抽滤，滤饼用水分二次洗涤，固体用无水乙醇重结晶，干燥，得淡黄色固体2-溴-3-硝基苯甲醚。

结果与讨论

1催化剂对溴化反应的影响

芳环上的卤代反应属于亲电取代反应机理，芳环上吸电子基的会降低芳烃的反应活性。实验发现：在反应体系中加入碘作催化剂，能加速Br离子的生成，从而加速反应的进行和促进反应完全。产物收率随催化剂用量的增加而增加，用量太少起不到催化效果，当碘的加入量为对氟硝基苯质量的1.5时收率较好，再增加用量收率不仅无明显提高，反而会提高生产成本和增加后处理的难度。

2反应温度对溴化反应的影响

在N-溴代琥珀酰亚胺溴化对氟硝基苯的反应中，由于溴原子的空间效应较为明显，而且C-Br键的键能相对较小，因此，在发生溴化反应形成C-Br键的同时，往往会发生C-Br键断裂的可逆反应，实验发现：温度对产物组成有较明显的影响。保持n(3-氟硝基苯)：(N-溴代琥珀酰亚胺)为1：1.15，反应时间2.5小时的条件不变，改变溴化反应的温度，考察反应温度对2-溴-3-氟硝基苯收率的影响，结果表明溴化反应温度在20℃左右收率较为理想，温度太低反应进行不彻底；反应温度过高则会生成较多杂质。因此，适宜的溴化反应温度为20℃。

3投料比对溴化反应产物的影响

为了提高3-氟硝基苯的利用率，反应中N-溴代琥珀酰亚胺应过量。保持反应时间2.5小时，反应温度20℃不变，考察3-氟硝基苯和N-溴代琥珀酰亚胺的不同物料比对目标产物的影响。合成2-溴-3-氟硝基苯时以3-氟硝基苯和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比以1：1.15为。这是由于N-溴代琥珀酰亚胺浓度的增加，有助于反应的进行；当N-溴代琥珀酰亚胺用量超过一定值后，发现二溴代副产物就会明显增加。因此，适宜的3-氟硝基苯和N-溴代琥珀酰亚胺物质的量比为1：1.15。

4投料比对醚化反应的影响

从合成路线可知，原料甲醇钠与2-溴-3-氟硝基苯之间比例若以不大于1：1比例投料将很难保证2-溴-3-氟硝基苯充分发生反应。在实验中保亲核取代反应温度50℃，反应时间45min不变，考察不同投料比对生成2-溴-3-氟硝基苯甲醚的影响可以看出：随着投料比的增加，产物收率逐渐上升，当2-溴-3-氟硝基苯和甲醇钠的摩尔比增加到1：1.1后，产物收率则几乎不再增加，单纯提高投料比反而会增加原料成本，增加后处理的难度。因此，2-溴-3-氟硝基苯和甲醇钠适宜的投料比为1：1.1。

5反应温度对醚化反应的影响

实验过程发现，反应温度对亲核取代反应进程影响明显。保持n(2-溴-3-氟硝基苯)：n(甲醇钠)为1：1.1，反应时间45min不变，改变反应温度进行亲核取代反应实验，结果表明，随着亲核取代反应温度的升高，反应速率加快，当反应温度超过50℃后，此时亲核取代反应达到平衡，产物的收率不再上升。因此，亲核取代反应适宜的反应温度为50℃。

结论

以3-氟硝基苯为原料，加入原料摩尔量1.15倍的N-溴代琥珀酰亚胺，在1.5原料质量的碘催化剂下，于20℃反应2.5小时，所得的溴化产物在50℃条件下与甲醇钠进行亲核取代反应得到2-溴-3-硝基苯甲醚。以3-氟硝基苯为起始原料经溴化、醚化合成2-溴-3-硝基苯甲醚的工艺路线较为理想，反应条件温和，可操作性强，具有良好的工业化应用前景。