6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮的制备方法

发布日期:2021/12/24 9:47:23

背景及概述^[1]

6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮是一种有机中间体，可由5-氟-2-甲基苯甲酸为原料先制备5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，然后溴代得到2-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，最后关环得到6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮。

制备^[1]

在-5～0℃下向浓H2SO4(700mL)的溶液中分批加入5-氟-2-甲基苯甲酸(80g，520mmol)。然后，在-5～0℃下在约1.5hr内滴加浓HNO3(60.4g，624mmol)在浓H2SO4(60mL)中的混合物。加入后，混合物在该温度下搅拌2hr。TLC(石油醚/EtOAc＝1∶1)表明反应完成。混合物剧烈搅拌下倒入碎冰中，过滤收集沉淀。沉淀溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(54g)。将粗5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(54g)在干甲醇(500mL)中的溶液冷却到0℃，滴加SOCl2(64.52g，542.3mmol)。加入后，混合物加热回流16hr。TLC(石油醚/EtOAc＝1∶1)表明反应完成。减压除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶色谱纯化粗产物(石油醚至石油醚/EtOAc＝50∶1)，得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(28g，收率25％，两步)，白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.59(s，3H)，3.95(s，3H)，7.60-7.63(dd，1H)，7.74-7.77(dd，1H)；LC-MS(ESI)m/z：214(M+1)+，216(M+3)+。

将5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(28g，130.5mmol)、NBS(27.8g，156.6mmol)和BPO(3.13g，13.1mmol)在CCl4(400mL)中的混合物加热回流过夜。TLC(石油醚/EtOAc＝15∶1)表明原料完全消耗。加入水(200mL)，减压除去CCl4。残余物用DCM(200mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗2-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(36g，收率94％)，棕色油。将2-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(36g，123mmol)在1，4-二噁烷(250mL)和水(62.5mL)中的混合物加热回流4天。TLC(石油醚/EtOAc＝15∶1)表明原料完全消耗。减压除去二噁烷。残余物用EtOAc萃取(300mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。通过凝胶色谱纯化粗产物(石油醚至石油醚/EtOAc＝5∶1)，得到6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(19.2g，收率79％)，白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.74(s，2H)，7.97-7.98(dd，1H)，8.24-8.27(dd，1H)；LC-MS(ESI)m/z：198(M+1)+。