N-苄氧羰基-N-甲基-L-缬氨酸的制备和应用

背景及概述^[1]

N-苄氧羰基-N-甲基-L-缬氨酸是一种氨基酸中间体，可由Cbz-L-缬氨酸和碘甲烷通过一步反应制备得到。

制备^[1]

在氩气氛下，在 0°C 下将 60% 氢化钠 (5 g, 0.125 mol) 以一份加入搅拌的 Cbz-L-缬氨酸 (9.5 g, 0.038 mol) 在无水 THF (150 mL) 中的混合物中并同时搅拌 30 分钟。 加入碘甲烷(20mL，0.32mol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下将冰水(200mL)倒入混合物中，所得混合物用乙醚(2x200mL)萃取。使用稀HCl溶液将水层酸化至pH 1.5并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。 合并的有机萃取液用饱和硫代硫酸钠溶液 (100 mL) 洗涤，干燥 (Na2SO4) 并真空蒸发，得到N-苄氧羰基-N-甲基-L-缬氨酸（5 g，55%），为无色粘稠油状物，其无需纯化即可用于下一步。

应用^[2]

N-苄氧羰基-N-甲基-L-缬氨酸可用于制备具有下述结构的连接子MC-MMAF。

抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。

ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。根据作用机制的不同，适用于ADC的毒素分为微管类抑制剂(Microtubuleinhibitors)，DNA损伤剂(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制剂(RNA polymeraseinhibitors)等。目前，市场上销售和临床试验中的ADC所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括基于海兔毒素(Dolastatin-based)设计的化合物，比如MMAE、MMAF和MMAD，以及基于美登素(Maytansine-based)设计的化合物，比如DM1和DM4。连接子方面，主要应用的为不可裂解型，如缬氨酸-瓜氨酸(Valine-Citriline)和环己基甲酸(MCC)，经过溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。

抗体药物偶联物的形成方式有多种。既可以通过抗体上的氨基或巯基和药物连接子进行化学反应偶联，也可以对抗体进行修饰，在抗体上引入特定功能基后，再和药物连接子进行化学反应偶联或酶催化反应偶联。

参考文献

[1] Organic Letters, 6(21), 3781-3784; 2004

[2] [中国发明] CN201910178143.4 一种用于抗体药物偶联物的药物-连接子MC-MMAF的制备方法及其中间体