1-乙酰基-4-氨基哌啶的制备

背景及概述

哌啶是最为普遍的含氮杂环，广泛存在于现有药物以及天然产物之中。以哌啶为母体的生物碱有着各种各样的生理活性，在抗癌，抗菌，抗病毒以及治疗糖尿病等方面有着潜在的应用价值。1-乙酰基-4-氨基哌啶，英文名称：1-Acetyl-4-aminopiperidine，CAS：160357-94-8，分子式：C7H14N2O，分子量：142.199，密度：1.042 g/cm3，沸点：273.6ºC at 760 mmHg，为合成哌啶类药物的重要中间体。

制备

以4-哌啶酮为起始物料，经N-乙酰化反应后共沸除水法制备亚胺，再氢化还原制备1-乙酰基-4-氨基哌啶[1]。合成反应式见下图。

图1 1-乙酰基-4-氨基哌啶的合成反应式

1-乙酰基-4-哌啶酮的制备

250ml三口瓶中加入三氯甲烷，开启搅拌，加入4-哌啶酮，冰浴下滴加草酰氯，控制滴加速度，室温下搅拌 1 小时。蒸除溶剂，得油状物，用三氯甲烷溶解备用。薄层色谱检测反应进度，反应结束后，依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水溶液洗涤反应液。分离有机层，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得油状物，为1-乙酰基-4-哌啶酮粗品。

1-乙酰基-4-哌啶亚胺的制备

将1-乙酰基-4-哌啶酮与液氨按一定比例加入到装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝管分水器的四口圆底烧瓶中，再加入沸程为 60~90℃的石油醚，反应在氮气保护下进行。待1-乙酰基-4-哌啶酮完全溶解后对反应系统缓慢加热至冷凝管中有冷凝液滴出现并保持在该反应温度下反应，当分液管中水相液面不再增加时继续反应 1小时后停止反应。反应结束后降至室温，将混合液移到抽滤瓶中，在 40~70℃下进行减压蒸馏，除去低沸点的胺和溶剂，剩余母液取样分析后备用。

氢化还原催化剂的制备

将装有框式玻璃搅拌器和温度计的 500mL 的烧杯放置到数显恒温水浴锅中，向烧杯中加入 25.616g 氢氧化钠和 102.405g 蒸馏水，配成质量分数为 20%的氢氧化钠溶液，降低溶液温度至 50℃后，打开水浴锅开关，升温至 50℃后关闭电源。在匀速搅拌下将 20.003g 镍铝合金粉（合金分中铝的质量分数都为 50%）少量多次的加入到氢氧化钠溶液中，并保持氢氧化钠溶液温度保持在 50±2℃范围内，将全部的镍铝合金粉就加完后，在 50℃下搅拌一小时。待反应结束后将氢氧化钠溶液移出，用蒸馏水洗涤几次，直至清洗液 PH 值为 7，随后用 95%的工业乙醇洗涤3 次，再用无水乙醇洗涤 3 次后将制备的骨架镍保存到棕色的广口瓶中，并用无水乙醇液封备用。骨架铜和骨架钴催化剂的制备方法与骨架镍相同。

复合型掺杂催化剂的制备

将镍铝合金粉和钴铝合金粉按一定质量比混合后，再用 20%的氢氧化钠溶液抽铝，掺杂催化剂的制备过程与 3.2.1 的制备方法相同。掺杂催化剂共制备了两种，镍钴掺杂催化剂和铜钴掺杂催化剂。

1-乙酰基-4-氨基哌啶的制备

1-乙酰基-4-哌啶亚胺同催化剂和甲醇按一定比例一同加入到体积为 500mL 的高压釜中，高压釜装有冷凝管、热电偶、加热套和搅拌桨，密封高压釜，充氮气 2~3 次将高压釜中的空气置换干净，氮气压力不超过 0.5MPa，然后再用氢气置换出釜中的氮气，最后通氢气至一定的压力，升温、搅拌，若反应过程中氢气压力下降，则补充氢气至所需压力，直到氢气压力在半个小时内没有明显变化时停止反应。冷却反应釜至室温后，将氢气排空并开釜，取出母液过滤后回收催化剂，母液经减压蒸馏去除低沸点化合物，并收集 134~136℃下蒸出馏分产品。

参考文献

[1] Robert M ，Salva M ，Segarra R ．The prokinetic cinitapride has no clinically relevant pharmacokinetic interaction and effect on QT during coadministration with ketoconazole[J]．D rug Metabolism and Disposition：the Biological Fate of Chemicals，2007，35(7)：1149-56．