4-氟-3-硝基苯甲醚的制备和应用

背景及概述^[1]

4-氟-3-硝基苯甲醚是一种医药中间体，可由4-氟-3-硝基苯酚为原料，与碘甲烷烷基化后得到。有文献报道其可用于制备RIPK1抑制剂，RIPK1激酶的活性在TNF-α诱导的细胞死亡中起关键作用。

制备^[1]

将4-氟-3-硝基苯酚(3.14 g)溶于丙酮(40 ml)中。向该溶液中加入甲基碘(5.68 g)和碳酸钾(5.53 g)，并将该混合物在40℃搅拌6小时。然后，向其中加入二氯甲烷(50 ml)，过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(50 ml)中。用1N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到4-氟-3-硝基苯甲醚(3.47 g)棕色油。

应用^[2]

4-氟-3-硝基苯甲醚可用于制备具有下述结构的RIPK1抑制剂。

RIPK1作为受体相互作用蛋白家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶成员之一， 在多种天然免疫信号通路中起重要调控作用，其中在TNFR1信号通路中的研究更为广泛。当TNF-α刺激细胞，TNF-α结合并激活细胞膜上的肿瘤坏死因 子受体1(TNF receptor 1，TNFR1)，招募RIPK1和其他多种蛋白形成复合物 I(Complex I)。同时抑制TAK1(转化生长因子β激活激酶1，TGF beta-Activated Kinase 1)的激酶活性或使用IAP抑制剂SM-164处理，会促进Complex I中RIPK1的活化。而在Complex I中RIPK1的激活是决定细胞死亡 和存活的关键因素。当Caspase(全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，cysteinyl aspartatespecific proteinase)活性正常时，RIPK1激活可通过驱动RIPK1与TRADD/Fas相关蛋白死亡结构域(Fas-associatedprotein with death domain，FADD)和Caspase 8组成复合物IIa(Complex IIa)，进而触发Caspase 激活，导致依赖RIPK1激酶活性的凋亡(RIPK1-dependent apoptosis，RDA) 。若此时使用Caspase抑制剂zVAD时，RIPK1的激活可通过促使RIPK1 与RIPK3/MLKL形成复合物IIb(Complex IIb)，激活MLKL，导致 Necroptosis。因此，RIPK1激酶的活性在TNF-α诱导的细胞死亡中起关键作用。

参考文献

[1] [中国发明] CN201280025823.9 吲唑和吡咯并吡啶衍生物和其药学用途

[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20210040115, 11 Feb 2021