5-甲基吲哚-2-甲基酸酯的制备和应用

发布日期:2021/12/15 9:57:55

背景及概述^[1]

5-甲基吲哚-2-甲基酸酯是一种2-取代吲哚衍生物。吲哚类是最常见的芳香杂环结构和合成砌块之一，广泛地存在于天然产物及人体生理活性物质之中，也是常见于医药和功能材料的重要结构单元，被称为 “优势结构”。鉴于其在多个领域的重要性，吲哚的合成及其官能团化方法从上世纪开始就一直在不断发展改进。

制备^[1]

取一25mL Schlenk反应管，加入对甲基苯胺43mg，醋酸钯9mg和分子筛80mg，注入2-氧代丙酸乙酯93mg，醋酸96mg和二甲基亚砜2mL，接一200mL大小的氧气球，于70℃下搅拌18小时。反应结束后加入乙酸乙酯15 mL稀释反应液，过滤后盐水10mL洗涤2次，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，柱层析分离得到目标产物纯品63mg，产率78％。

3da:white solid；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:9.05(brs,1H),7.47– 7.43(m,1H),7.31(d,J＝8.4,1H),7.17–7.11(m,2H),4.41(q,J＝7.1,2H),2.43 (s,3H),1.41(t,J＝7.1,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ:162.33,135.45, 130.16,127.88,127.60,127.41,121.94,111.68,108.25,61.09,21.54,14.53。

应用^[2]

5-甲基吲哚-2-甲基酸酯可用于制备具有下述结构的STAT3蛋白降解剂。肿瘤恶病质持续体重下降主要由骨骼肌萎缩引起，骨骼肌萎缩的机制非常复杂，表现为炎性细胞因子过度产生和内源性激素水平紊乱，激活以JAK-STAT3，SMAD-FOXO和IKK-NFκB为主的分解代谢信号通路，导致主要的蛋白降解途径——泛素蛋白酶系统(UPS)的激活，介导蛋白降解和骨骼肌萎缩。越来越多的证据显示信号转导和转录激活因子3(STAT3)的激活与多种疾病相关恶病质有关，研究表明STAT3通过调控CAAT/enhancer-binding proteinδ(C/EBPδ)激活肌生成抑制素(myostatin)及E3泛素连接酶MuRF1和Atrogin-1，最终激活蛋白降解途径，导致肌肉萎缩。