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3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的合成

发布日期:2021/12/14 10:11:36

背景及概述

8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物是一种重要的活性物质,存在于多种药物分子中。可用于治疗肥胖、饮食失调、体温调节紊乱、失眠和性功能障碍、神经退行性疾病等。其衍生物活性较多。如治疗肥胖的3,5-二氢-4-咪唑-4-酮化合物;治疗饮食失调,体温调节紊乱,睡眠和性功能障碍等症状的5-HT1A 拮抗剂;治疗神经退行性疾病的mu-阿片受体拮抗剂等。与 8-位取代衍生物相比,3-位取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷取代衍生物作为MDA受体亚单位NR2B拮抗剂,在治疗神经退行性疾病时效果更佳。研究潜力较大。

制备

目前关于 3-位氮取代3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物的合成方法报道较多,但3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的合成方法报道较少。以N-保护的 2,5-二羟甲基吡咯烷为原料,经羟基的单对甲苯磺酰化反应后再在碱性条件下环合制得 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸。本文以廉价易得的己二酸(1)为初始原料,依次经酰氯化,溴代,苄胺环合,水解,还原,脱水环合,氢解脱苄和成盐等 8 步反应,合成3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐[1],其合成路线图如下。

图1 3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的合成路线图

二溴代己二酰氯(2)的合成

在反应瓶中加混合物1,搅拌下滴加氯化亚砜,滴毕,于70℃加热至固体融化(尾气用碱液吸收) ,反应过夜 (约 10 h )。旋蒸除去多余的二氯亚砜 ,剩余物于 75~85 ℃缓慢滴加溴素,滴毕 (6 ~10 h) ,反应至终点。通入氮气去除溴化氢气体得淡黄色液体 2 。

混合物3 的合成

搅拌下,在反应瓶中加入无水乙醇50 m L,滴加 2,滴毕 (1.0~1.5 h ) ,反应至终点。冷却至室温,缓慢析出白色固体,于室温搅拌过夜,析出晶体。冰浴冷却下 (10~15 ℃)抽滤,滤饼用乙酸乙酯溶解,依次用 5%亚硫酸钠溶液,水,5%碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,滤除硫酸钠,滤液旋蒸除去乙酸乙酯得淡黄色油状液体,冷却至室温得淡黄色蜡状固体。

N -苄基-2,5-吡咯烷羧酸二乙酯(4)的合成

在反应瓶中加入 3和 甲苯,于 80 ℃搅拌使其溶解;滴加苄胺,滴毕,反应16~18 h。于 室温滤除苄胺盐,滤饼用甲苯洗涤,合并滤液和洗液,依次用水,饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,滤除硫酸钠,滤液旋蒸除去甲苯得琥珀色油状液体 4。

N -苄基-2,5-吡咯烷羧酸 (5)的合成

在反应瓶中加入 4,氢氧化钠,混合溶液 [ (乙醇) :V (水 ) = 1 :2 ]40m L,于 50 ℃反应 10 h(TLC 监控)。旋干,残余物用水溶解,用二氯甲烷萃取,水层用浓盐酸调至pH 1~2,析出白色固体,过滤,滤饼干燥得白色固体 。

化合物6 的合成

冰浴冷却,将硼氢化钠溶于四氢呋喃中,搅拌下分批加入5,加毕,静置1 h;缓慢滴加 三氟化硼,滴毕,于室温反应2~3 h ;回流反应过夜。缓慢滴至 6 t o ol ·L 盐酸中,滴毕,回流2~3h,旋干,残余物用水溶解,用氢氧化钠溶液调至pH12~13,析出淡黄色固体。冷却至室温,过滤,滤饼用甲苯 (2 ×100 m L )洗涤,滤液用甲苯 (2 ×100m L)萃取,有机层用饱和氯化钠溶液(2 ×50 m L)洗涤,干燥得棕红色黏稠液体。

化合物7 的合成

在反应瓶中加入 90%硫酸,缓慢滴加6 ,滴毕,于 150 ℃反应至生成黑色黏稠液体。用氢氧化钠调至 pH 10,加入甲苯和活性炭,于 70 ℃脱色2 h。过滤,滤饼用少量甲苯洗涤,滤液加入甲苯 20 m L,分液,有机层浓缩后用混合溶剂 [ ( 乙酸 乙酯 ):V(石油醚) = 1 :1]重结晶得白色固体。

3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的合成

在高压反应釜中加入 7,甲醇和 5%钯碳,通氢气调节压力至0.5 MPa,于50 ℃反应10小时 (TLC 监测 )。滤除钯炭,滤液在冰浴下通人氯化氢气体,过滤,滤饼干燥得灰白色固体。

结果与讨论

为优化反应条件,我们对部分产品的合成工艺进行了研究。

4 的合成

合成 4 时采用一锅法,无需对中间产物进行提纯,简化了操作,提高了产率。虽然 4 可以直接用四氢锂铝或硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系进行还原合成6 ,但纯度不高。我们将 4 转化为盐酸盐进行提纯,但产率不高。

5 的合成

氢氧化钠用量过少,反应不完全,反应时间较长,氢氧化钠用量过多,会增加后处理的困难。因此,物料比[r = n(4 ) :n(NaOH )]为1:3 。

6 的合成

合成 6 时,我们尝试了四氢铝锂等多种还原体系,最后确定采用硼氢化钠/三氟化硼乙醚 ,该体系杂质最少,纯度较高(85 ~92%)。

7 的合成

合成 7 时,我们尝试了多种体系和方法。用对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯对二醇单磺酰化反应中,无论如何控制反应物比例和反应条件,都有大量双磺酰化产物产生和原料残留,分离比较困难。直接用浓硫酸进行环合,反应时间较短,选择性较好。但直接用浓硫酸反应,产物炭化严重。因此我们对物料比[ = n (6 ) :n (H SO )]和硫酸浓度进行了优化,在 90%硫酸下,物料比为1:5,7时产率最高(67.4%) 。

参考文献

[1]王荣宽,3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的合成,[J] 合成化学, Vo1.2 4,2016,No.11 ,998 -1001

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