3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的合成

发布日期:2021/12/14 10:11:36

背景及概述

8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物是一种重要的活性物质，存在于多种药物分子中。可用于治疗肥胖、饮食失调、体温调节紊乱、失眠和性功能障碍、神经退行性疾病等。其衍生物活性较多。如治疗肥胖的3，5-二氢-4-咪唑-4-酮化合物；治疗饮食失调，体温调节紊乱，睡眠和性功能障碍等症状的5-HT1A 拮抗剂；治疗神经退行性疾病的mu-阿片受体拮抗剂等。与 8-位取代衍生物相比，3-位取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷取代衍生物作为MDA受体亚单位NR2B拮抗剂，在治疗神经退行性疾病时效果更佳。研究潜力较大。

制备

目前关于 3-位氮取代3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物的合成方法报道较多，但3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的合成方法报道较少。以N-保护的 2，5-二羟甲基吡咯烷为原料，经羟基的单对甲苯磺酰化反应后再在碱性条件下环合制得 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸。本文以廉价易得的己二酸(1)为初始原料，依次经酰氯化，溴代，苄胺环合，水解，还原，脱水环合，氢解脱苄和成盐等 8 步反应，合成3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐[1]，其合成路线图如下。

图1 3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的合成路线图

二溴代己二酰氯(2)的合成

在反应瓶中加混合物1，搅拌下滴加氯化亚砜，滴毕，于70℃加热至固体融化(尾气用碱液吸收) ，反应过夜 (约 10 h )。旋蒸除去多余的二氯亚砜，剩余物于 75～85 ℃缓慢滴加溴素，滴毕 (6 ～10 h) ，反应至终点。通入氮气去除溴化氢气体得淡黄色液体 2 。

混合物3 的合成

搅拌下，在反应瓶中加入无水乙醇50 m L，滴加 2，滴毕 (1.0～1.5 h ) ，反应至终点。冷却至室温，缓慢析出白色固体，于室温搅拌过夜，析出晶体。冰浴冷却下 (10～15 ℃)抽滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，依次用 5％亚硫酸钠溶液，水，5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液旋蒸除去乙酸乙酯得淡黄色油状液体，冷却至室温得淡黄色蜡状固体。

N -苄基-2，5-吡咯烷羧酸二乙酯(4)的合成

在反应瓶中加入 3和甲苯，于 80 ℃搅拌使其溶解；滴加苄胺，滴毕，反应16～18 h。于室温滤除苄胺盐，滤饼用甲苯洗涤，合并滤液和洗液，依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液旋蒸除去甲苯得琥珀色油状液体 4。

N -苄基-2，5-吡咯烷羧酸 (5)的合成

在反应瓶中加入 4，氢氧化钠，混合溶液 [ (乙醇) ：V (水 ) = 1 ：2 ]40m L，于 50 ℃反应 10 h(TLC 监控)。旋干，残余物用水溶解，用二氯甲烷萃取，水层用浓盐酸调至pH 1～2，析出白色固体，过滤，滤饼干燥得白色固体。

化合物6 的合成

冰浴冷却，将硼氢化钠溶于四氢呋喃中，搅拌下分批加入5，加毕，静置1 h；缓慢滴加三氟化硼，滴毕，于室温反应2～3 h ；回流反应过夜。缓慢滴至 6 t o ol ·L 盐酸中，滴毕，回流2～3h，旋干，残余物用水溶解，用氢氧化钠溶液调至pH12～13，析出淡黄色固体。冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯 (2 ×100 m L )洗涤，滤液用甲苯 (2 ×100m L)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液(2 ×50 m L)洗涤，干燥得棕红色黏稠液体。

化合物7 的合成

在反应瓶中加入 90％硫酸，缓慢滴加6 ，滴毕，于 150 ℃反应至生成黑色黏稠液体。用氢氧化钠调至 pH 10，加入甲苯和活性炭，于 70 ℃脱色2 h。过滤，滤饼用少量甲苯洗涤，滤液加入甲苯 20 m L，分液，有机层浓缩后用混合溶剂 [ ( 乙酸乙酯 )：V(石油醚) = 1 ：1]重结晶得白色固体。

3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的合成

在高压反应釜中加入 7，甲醇和 5％钯碳，通氢气调节压力至0.5 MPa，于50 ℃反应10小时 (TLC 监测 )。滤除钯炭，滤液在冰浴下通人氯化氢气体，过滤，滤饼干燥得灰白色固体。

结果与讨论

为优化反应条件，我们对部分产品的合成工艺进行了研究。

4 的合成

合成 4 时采用一锅法，无需对中间产物进行提纯，简化了操作，提高了产率。虽然 4 可以直接用四氢锂铝或硼氢化钠／三氟化硼乙醚体系进行还原合成6 ，但纯度不高。我们将 4 转化为盐酸盐进行提纯，但产率不高。

5 的合成

氢氧化钠用量过少，反应不完全，反应时间较长，氢氧化钠用量过多，会增加后处理的困难。因此，物料比[r = n(4 ) ：n(NaOH )]为1：3 。

6 的合成

合成 6 时，我们尝试了四氢铝锂等多种还原体系，最后确定采用硼氢化钠／三氟化硼乙醚，该体系杂质最少，纯度较高(85 ～92％)。

7 的合成

合成 7 时，我们尝试了多种体系和方法。用对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯对二醇单磺酰化反应中，无论如何控制反应物比例和反应条件，都有大量双磺酰化产物产生和原料残留，分离比较困难。直接用浓硫酸进行环合，反应时间较短，选择性较好。但直接用浓硫酸反应，产物炭化严重。因此我们对物料比[ = n (6 ) ：n (H SO )]和硫酸浓度进行了优化，在 90％硫酸下，物料比为1：5，7时产率最高(67．4％) 。