6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的应用

背景及概述^[1]

6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐是一种医药中间体，可用于制备Rho相关蛋白激酶抑制剂和LXR调节剂。

应用^[1-2]

应用一、

6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐可用于制备具有下述结构的Rho相关蛋白激酶抑制剂。

Rho激酶(Rho kinase，ROCK)为最早发现的Rho蛋白下游靶点之一，是一类相对分子质量为160kDa的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括ROCKI和ROCKII两种亚型；其分子结构包括氨基端的催化结构域、中央的Rho结合的卷曲螺旋结构域、羧基(pleckstrin-homologydomain，PH)结构域和半胱氨酸富集(cysteine-rich domain，CRD)结构域。研究发现，ROCK参与多种细胞功能，如平滑肌收缩、应力纤维形成、细胞骨架重构、细胞分化与迁移、细胞凋亡等，而在多种心脑血管疾病的病理过程中，均发现ROCK过度表达的现象。

到目前为止，发现的ROCK抑制剂均为小分子有机化合物，主要为异喹啉类、4-氨基吡啶类、吲唑类、酰胺和脲类等。这些小分子抑制剂与Rho激酶催化结构域的ATP结合位点结合而起效。由于蛋白激酶ATP结合位点区域氨基酸序列有高度的同源性，因此上述小分子抑制剂在对ROCK产生阻断的作用同时，也能拮抗PKA，PKG和PKC等蛋白激酶，这就不可避免地造成了一定的不良反应。

应用二、

6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐可用于制备具有下述结构的Lxr 反向激动剂。

LXRα和LXRβ在mRNA或蛋白质水平的相对表达可能在同一物种中的不同组织之间或者在给定组织中在不同物种之间变化。LXR通过例如巨噬细胞中的ABCA1和ABCG1以及肝脏和肠中的ABCG5和ABCG8等靶基因的转录控制来控制反向胆固醇转运，即将组织结合的外周胆固醇动员至HDL中并且由此进入胆汁和粪便中。这解释了LXR激动剂在饮食LDLR-KO小鼠模型中的抗动脉粥样硬化活性。然而，LXR还控制参与脂肪生成的基因(例如Srebp1c、Scd1、Fasn)的转录，其解释了在用LXR激动剂长期治疗之后观察到的肝脂肪变性。

参考文献

[1] PCT Int. Appl., 2019001572, 03 Jan 2019

[2] From PCT Int. Appl., 2017223514, 28 Dec 2017