7-氟-Α-四氢萘酮的制备和应用

发布日期:2021/12/13 10:08:50

背景及概述^[1]

7-氟-Α-四氢萘酮是一种有机中间体，可由氟苯为原料通过四步反应制备得到。有文献报道其可用于制备KRas G12D抑制剂。

制备^[1]

3-(4-氟苯甲酰基)丙酸的制备。将氟苯 (104.4 g, 1.09 mol, Aldrich) 和琥珀酸酐 (93.5 g, 0.93 mol) 在 1,2-二氯苯 (530 mL) 中的混合物加热至50°C加入氯化铝 (245g, 1.84 mol) 分批保持温度低于60°C在 60°C下4小时，然后在80°C下5小时后，将反应混合物倒入浓 HCl (200 mL) 和冰水 (2 L) 的混合物中。分离有机层，水相用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机相并真空浓缩。将残余物倒入己烷(2L)中，过滤所得固体并用戊烷洗涤。产量：164.1 g (89%)，白色固体。

4-(4-氟苯基)丁酸的制备。3-(4-氟苯甲酰基)丙酸(42.3g，0.22mol)和10%钯碳(3g)在乙酸(250mL)中的混合物在50psi和25℃下氢化6小时。过滤混合物并真空浓缩。残留物在 0.02 毫米汞柱下蒸馏，产物结晶。产率：(97%)，白色固体。m.p., 44-46.2°C (lit. J. Am. Chem. Soc. 89, 386, 1967; m.p., 45.5-46.5°C)。

7-氟-1-四氢萘酮的制备。将4-(4-氟苯基)丁酸(68.2g，0.37mol)和亚硫酰氯(155g，1.3mol)的混合物回流1.25小时。真空浓缩混合物。产量：75.3g（100%）。

向氯化铝 (66 g, 0.50 mol) 在 65 二硫化碳 (600 mL) 中的混合物中滴加 4-(4-氟苯基)丁酰氯 (75.3 g, 0.37 mol) 在二硫化碳 (260 mL) 中的溶液保持内部温度低于 10°C。回流0.5小时后，将反应混合物倒入浓HCl(50mL)和冰水(800mL)的混合物中。过滤混合物并用乙醚萃取。干燥乙醚萃取液并真空浓缩，得到粗7-氟-Α-四氢萘酮。真空蒸馏得到纯的7-氟-Α-四氢萘酮，其固化。产率：(94%)，白色固体。

应用^[2]

7-氟-Α-四氢萘酮可用于制备具有下述结构的KRas G12D抑制剂。人类KRAS基因的突变主要发生该基因第二号外显子上，其中最常见的突变有G12S、 G12R、G12C、G12A、G12D、G12V、G13D7种形式。KRAS基因编码的蛋白参与由表皮生长因子受体(EGFR)介导的细胞信号转导通路，影响细胞的增殖、生长和转移；正常的 KRAS基因编码的蛋白在接受上游信号活化后被激活，并将在信号传递给下游细胞因子后恢复非激活状态；而突变的KRAS基因所编码的蛋白无需上游信号活化便始终处于激活状态，导致细胞的非正常增殖和生长，引起恶性肿瘤。