7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-D]嘧啶的制备和应用

发布日期:2021/12/13 9:57:34

背景及概述^[1]

7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-D]嘧啶是一种有机中间体，可由1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐和尿素通过两步反应制备得到。

制备^[1]

7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备

将1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(1)(40.0g,134.33mmol)，尿素(17.09g,282.01mmol)加入500mL三颈瓶中，加入250mL无水甲醇，搅拌溶解，降温至0℃，滴加甲醇钠的甲醇溶液(228.0mL,1.0mol/L)，滴加完毕，氮气保护下加热回流反应20小时左右，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)检测原料1反应完全，停止加热，冷却至室温，析出大量白色固体，降温至0℃，继续搅拌1小时，抽滤，滤饼用50mL甲醇洗涤，得白色固体。将该白色固体溶于400mL水中，用1mol/L盐酸调至中性，析出大量固体，抽滤，干燥，得白色固体27.68g，收率80.1％。不经纯化，直接投下一步。

7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶的制备

将200mL三氯氧磷加入500mL三颈瓶中，降温至0℃，缓慢加入化合物2(27.68g,107.58mmol)，加毕，反应液呈粉色浑浊。氮气保护下，加热回流反应6～8小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)检测原料2反应完全，停止加热，稍冷，减压蒸除三氯氧磷，残留物缓慢倒入400g碎冰中，用5mol/L NaOH溶液调pH 8～9，析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得类白色固体29.0g，收率91.6％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34-7.29(5H,m,ArH),3.75(2H,s,CH2),3.67(2H,s,CH2),2.85(4H,m,2×CH2).

应用^[1]

7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-D]嘧啶可用于制备化合物4-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮，该化合物是一种PARP抑制剂。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶，目前该家族已被发现的亚型共18个，其中PARP-1所占比例，涉及到对中风、神经退行性疾病、心肌缺血、癌症、炎症和糖尿病等疾病的治疗，在DNA损伤修复中起主导作用。PARP-1抑制剂是一类通过调节DNA损伤修复而发挥细胞毒性的抗肿瘤药物，是21世纪初肿瘤治疗研究领域中最激动人心的成果之一。目前已经有三个PARP抑制剂应用于临床，它们分别是2014年上市的奥拉帕尼(Olaparib)、2016年上市的卢卡帕尼(Rucaparib)和2017年上市的尼拉帕尼(Niraparib)，主要用于乳腺癌、卵巢癌和腹膜癌等肿瘤的治疗。