3-(3-氟苯基)-3-羰基丙酸乙酯的制备和应用

背景及概述^[1]

3-(3-氟苯基)-3-羰基丙酸乙酯又叫3-氟-β-氧代苯丙酸乙酯(酮酯)，可由3-氟苯甲酸和丙二酸乙酯钾反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

A-向3-氟苯甲酸(1.2g)在CH3CN(6mL)中的搅拌的浓浆中分批加入CDI(2.6g)。搅拌所得的浑浊溶液4小时(将批料温度升至 22℃)。

烧瓶B-向100mL圆底烧瓶中装入丙二酸乙酯钾(3.17g)和CH3CN(30 mL)。然后经15分钟分批加入MgCl2(1.47g)。在35℃下搅拌混合物30分钟，然后冷却至25℃。缓慢加入三乙胺(TEA)(6mL)并搅拌浆液30分钟。然后经5分钟将烧瓶A中的溶液转入烧瓶B中的浆液中。搅拌反应混合物 1.5小时，冷却至7℃，然后用3N HCl(32mL)进行猝灭(内部温度保持＜ 20℃)。浓缩所得的两相溶液，用MTBE萃取所得的浓缩物。收集有机相 并用水、5％NaHCO3和最后20％NaCl洗涤。然后减压浓缩有机层，得到3-(3-氟苯基)-3-羰基丙酸乙酯，为橙色的油(2.921g)，产率为97％。

报道二、

将叔丁醇钾(20g，178.6mmol)溶于200mL THF中，冷却至-20℃，滴入3-氟苯甲酸乙酯(10g，59.5mmol)，维持温度反应30min。然后缓慢滴入乙酸乙酯(15.7g，178.4mmol)，滴完后维持温度反应1小时。反应完成后，加入3N HCl水溶液(75mL)，减压蒸馏除去THF，水相以EtOAc萃取，合并有机相，依次以饱和Na2CO3和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩得5g油状物，直接用于下步反应，产率40％。LCMS(ESI):m/z＝211(M+H)+。

应用^[2]

3-(3-氟苯基)-3-羰基丙酸乙酯可用于制备PI3K抑制剂(S)-2,4-二氨基-6-(1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙胺)嘧啶-5-甲腈，方法如下：

步骤1. 5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯

于250mL圆底烧瓶中，加入3-(3-氟苯基)-3-羰基丙酸乙酯(5g，23.8mmol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.9g，24.4mmol)，甲苯50mL，回流反应2小时。反应完成后，减压蒸馏除去甲苯。所得余物溶于100mL乙醇，搅拌下加入3-氨基吡唑(2g，24mmol)，冰乙酸20mL，室温反应8小时。反应完成后，减压蒸馏除去乙醇，余物加H2O稀释，以CH2Cl2萃取。所得有机相依次以饱和Na2CO3溶液，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩得黄色固体4.3g，直接用于下步反应，产率63％。LCMS(ESI):m/z＝286(M+H)+。

步骤2. 3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯

将5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(4.3g，15.1mmol)溶于50mLCHCl3，加入NCS(2.1g，15.7mmol)，升温到60℃反应6小时。反应完成后，以CH2Cl2稀释，依次以0.1N HCl水溶液，饱和NaCl溶液洗涤。有机相以无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩得黄色固体4.6g，直接用于下步反应，产率95％。LCMS(ESI):m/z＝320(M+H)+。

步骤3. 3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸

于100mL圆底烧瓶中，加入3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(4.6g，14.4mmol)，甲醇20mL，2N NaOH水溶液60mL，室温反应5小时。反应完成后，减压蒸馏除去甲醇，过滤，滤渣以H2O洗涤。所得滤液以4N HCl溶液调pH＝3，析出固体，过滤，得到固体2.3g，产率55％。LCMS(ESI):m/z＝292(M+H)+。

步骤4. 3-氯-5-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-酰胺

将3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(2.3g，7.9mmol)，DIEA(3g，23.3mmol)溶于20mL CH2Cl2中，搅拌下加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(850mg，8.7mmol)，HATU(3.3g，8.7mmol)，室温反应2小时。反应完成后，以CH2Cl2稀释，有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝2∶1)得固体2g，产率76％。LCMS(ESI):m/z＝335(M+H)+。

步骤5. 1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酮

氮气保护下，将3-氯-5-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-酰胺(2g，6mmol)溶于20mL THF，置于冰浴中冷却。往上溶液缓慢滴入甲基氯化镁的THF溶液(3M，3mL)，20min滴完。滴完后维持温度反应1小时。反应完成后，小心加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，减压蒸馏除去THF。水相以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩得固体1.5g，产率87％。LCMS(ESI):m/z＝290(M+H)+。

步骤6.(R,E)-N-(1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将(R)-叔丁基亚磺酰胺(692mg，5.7mmol)溶于10mL THF中，滴入1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酮(1.5g，5.2mmol)和钛酸四乙酯(2.4g，10.5mmol)的THF溶液(20mL)。然后升温回流反应4小时。反应完成后，冷至室温，加入饱和NH4Cl溶液，减压蒸馏除去THF。水相以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)得固体840mg，产率41％。LCMS(ESI):m/z＝393(M+H)+。

步骤7.(R)-N-((S)-1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

氮气保护下，将(R,E)-N-(1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(840mg，2.14mmol)溶于10mL THF中，冷却至-40℃。维持温度，缓慢滴入三仲丁基硼氢化锂的THF溶液(1M，4.3mL)。滴完后维持温度反应1小时。反应完成后，加入饱和NH4Cl溶液，搅拌5min，升至室温，减压蒸馏除去THF，水相以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)得固体600mg，产率71％。LCMS(ESI):m/z＝395(M+H)+。

步骤8.(S)-1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙胺

将(R)-N-((S)-1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(600mg，1.52mmol)溶于5mL MeOH中，加入浓盐酸(2mL)，室温搅拌反应1小时。反应完成后，置于冰浴冷却，以饱和Na2CO3溶液调pH＝9。减压蒸馏除去甲醇，水相以EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩得固体400mg，产率91％。LCMS(ESI):m/z＝291(M+H)+。

步骤9.(S)-2,4-二氨基-6-(1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙胺)嘧啶-5-甲腈

于25mL圆底烧瓶中，加入(S)-1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙胺(100mg，0.34mmol)，2,4-二氨基-5-腈基-6-氯嘧啶(58mg，0.34mmol)，KF(40mg，0.69mmol)，DIEA(219mg，1.7mmol)，DMSO(5mL)，升温到90℃反应2小时。反应完成后，加H2O稀释，EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩。所得余物柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)得固体70mg，产率51％。LCMS(ESI):m/z＝406(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.03(s,1H),7.72-7.52(m,2H),7.45-7.28(m,2H),5.44-5.29(m,1H),5.26-5.13(m,1H),5.09(s,2H),4.78(s,2H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H).

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200880011224.5 作为白三烯生物合成抑制剂的[1,2,3]三唑取代的喹啉和香豆素

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201710954238.1 吡唑并嘧啶化合物作为PI3K抑制剂及其应用