7-氯-咪唑吡啶的合成方法

背景及概述^[1]

7-氯-咪唑吡啶是一种咪唑并吡啶或嘧啶衍生物。咪唑并吡啶或嘧啶衍生物是五元环咪唑和六元环吡啶或嘧啶稠和的氮杂环化合物，是一种重要的药物中间体，在医药、农药、化工等领域有着广泛的应用。许多天然产物和生物活性分子都含有咪唑并吡啶或嘧啶核心骨架单元，例如含有咪唑并吡啶或嘧啶结构单元的药物可用于抗癌(US 20100331296 A1)、骨形态发生蛋白调制(US 20160068525 A1)、治疗或预防沙粒病毒相关病毒性疾病(WO 2013123215 A2)等。咪唑并吡啶或嘧啶衍生物是合成上述具有生物活性化合物的重要结构单元，因此具有重要的合成价值和广阔的医药应用前景。

制备^[1-3]

报道一、

一500mL三口反应瓶中加入2-氨基-4-氯吡啶 (12.8g,100mmol)，200mL无水乙醇，然后恒压滴入氯乙醛水溶液 (40％含量)(21.6g,110mmol)，滴完后加热回流反应8小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，抽滤，固体3×30mL水洗，干燥后得到7-氯-咪唑吡啶(13.5g，收率89％)。目标产物通过核磁共振谱测定得到确认。

报道二、

向化合物2-氨基-4-氯吡啶(HCl)的乙醇(15mL)悬浮液中添加碳酸氢钠粉末(3.3g，38.4 mmol，4当量)和50％氯乙醛的水溶液(2.26g，14.4mmol，1.5当量)。将反应物在回流 下加热4小时并且在室温下搅拌16小时。将反应物在减压下浓缩并且将残余物溶解于 水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中。将层分离并且将水相用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将 有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，以得到呈暗黄色油状物的化合物7-氯-咪唑吡啶(980 mg，89％产率)。

报道三、

4‑氯吡啶‑2‑胺(2.5克，19.4毫摩尔)、40％2‑氯乙醛(7.5毫升，58.3毫摩尔)和碳酸氢钠 (3.3克，39.2毫摩尔)在乙醇(80毫升)中加热到80℃并搅拌17小时。冷却后，用二氯甲 烷萃取，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，残留物用硅胶柱纯化得到标题化合物2.1克(73％ 产率)。MS(M+H)＝153.02。

参考文献

[1] [中国发明] CN201911176537.2 一种咪唑并吡啶或嘧啶衍生物的合成方法

[2] [中国发明] CN201380019936.2 用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物

[3] [中国发明] CN201110457701.4 二氢化茚酰胺化合物、其药物组合物及其用途