1-甲基-5-硝基-1H-吲哚的制备方法

背景及概述^[1]

1-甲基-5-硝基-1H-吲哚是一种吲哚类化合物。吲哚类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物中，是自然界中最为丰富的杂环化合物之一。1866年，德国有机化学家AdolfvonBaeyer首次通过人工方法合成了吲哚，随后证实了吲哚的化学结构。最初，吲哚类杂环化合物的合成与应用并没有得到广泛关注。直到19世纪50年代，科学家发现一些具有重要生理活性的物质均含有吲哚环结构。此后，以吲哚为母核的天然产物全合成以及生物活性测试等方面的研究得到深入开展并取得了重大成果。经过几十年的发展，已有超过4000种天然产物被鉴定具有吲哚环结构，而且吲哚类化合物在化工、材料、农药等领域的应用也越来越广。尤其在生物医药方面，吲哚类衍生物具有结构多样性的特点，是生物活性分子和先导化合物的重要来源。比如广泛存在于哺乳动物组织作为神经递质的Serotonin(5-羟色胺)和依赖性蛋白激酶抑制剂Paullone均属于吲哚类衍生物。另外，常见的非甾体类抗炎药Indometacin(吲哚美辛)、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂Ramosetron(雷莫司琼)、具有抗炎和镇痛作用的Etodolac(依托度酸)以及降胆固醇药物Fluvastatin(氟伐他汀)也都以吲哚环为构建母核。

制备^[1-3]

报道一、

向反应器中，依次加入N-甲基-5-硝基吲哚啉(35.6mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、120℃下搅拌，通过TLC监测反应16小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶20)纯化得到目标产物1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(26.4mg，yield75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.32(d，J＝9.1Hz，1H)，7.21(d，J＝3.1Hz，1H)，6.66(d，J＝2.9Hz，1H)，3.85(s，3H)ppm；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ141.4，139.3，132.0，127.5，118.1，117.1，109.1，103.7，33.3ppm.

本合成方法相比于现有技术具有以下有益效果：1)相对于现有技术，本方法以N-羟基邻苯二甲酰亚胺作为催化剂，避免了金属的使用，降低了重金属污染。2)以空气作为氧化剂，绿色经济，减少了副产物生成，并且大大降低了反应体系毒性。3)本方法原料来源易得，反应底物适应范围广，反应条件温和，操作简单，反应成本低。

报道二、

将5-硝基吲哚（100mg,0.62mmol），DMF（4mL），NaH（60%分散在矿物油中,74mg,1.85mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待NaH均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.25mL,2.48mmol,4eq.），反应4个小时后，TLC点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和NaCl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得黄色固体1-甲基-5-硝基-1H-吲哚（101mg，产率93%）。HNMR(400MHz,CDCl)δ8.57(d,=1.9Hz,1H),8.11(dd,=9.1,2.1Hz,1H),7.33(d,=9.1Hz,1H),7.22(d,=3.2Hz,1H),6.67(d,=3.2Hz,1H),3.87(s,3H).CNMR(100MHz,CDCl)δ141.54,139.44,132.09,127.62,118.11,117.18,109.10,103.82,33.29.

报道三、

向装备了热电偶、冷凝器和加料漏斗的500mL三口瓶中加入5-硝基吲哚(20.0g，12.3mmol)、碳酸钾(4.0g，29mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(80ml)和碳酸二甲酯(22mL，26.14mmol)。加热回流所得混合物。反应用HPLC或TLC(溶剂体系：含30％乙酸乙酯的庚烷)监控。用上述方法分析加热回流3h后的反应混合物，检测不到任何残留的5-硝基吲哚。然后将反应混合物冷却至10±5℃后，用水(160ml)稀释以形成黄色沉淀。室温下搅拌混合物2小时后，过滤收集固体，然后用水(100ml)洗涤，60-65℃高真空干燥24h，得到黄色固体1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(21.1g，97.1％)。

参考文献

[1][中国发明]CN202010781527.8一种N-羟基邻苯二甲酰亚胺催化的空气氧化制备吲哚类化合物的方法

[2][中国发明]CN201811224832.6一种甲基化反应的方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN01808303.X使用碳酸二甲酯的吲哚化合物的甲基化反应